Несмотря на разработку вакцин и терапевтических средств, пандемия коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) сохраняется из-за эволюции тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2), возбудителя.

Из-за геномной мутации появилось несколько вариантов SARS-CoV-2, которые более трансмиссивны и вирулентны, чем предковый штамм. Кроме того, некоторые штаммы могут уклоняться от иммунного ответа, вызванного вакцинацией или естественной инфекцией.

Инфекция SARS-CoV-2 и лечение

Основной механизм инфекции SARS-CoV-2 связан со связыванием шиповидного рецептор-связывающего домена S1 (RBD) вируса с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) клетки-хозяина. Впоследствии шиповидный домен S2, праймированный трансмембранной протеазой серин 2 ( TMPRSS2 ), индуцирует слияние мембран для установления инфекции.

Развитие лекарственной устойчивости и связанные с ней побочные эффекты ограничили использование некоторых препаратов, которые ранее использовались для лечения COVID-19. Например, молнупиравир был связан с репродуктивной токсичностью, а некоторые варианты SARS-CoV-2 были устойчивы к ремдесивиру и паксловиду.

Следовательно, существует потребность в эффективных препаратах против COVID-19 с несколькими мишенями. Терапевтическая эффективность препаратов против устойчивых к SARS-CoV-2 штаммов может быть повышена путем введения ингибиторов репликации РНК вместе с другими препаратами с различными механизмами действия.

Лечебные свойства Куванона С

Многие натуральные продукты обладают противовирусными свойствами, которые можно эффективно использовать для борьбы с пандемией. Помимо противовирусных свойств, эти натуральные продукты безопасны и могут производиться с минимальными затратами.

NutriBiotic, назальный спрей, 29,5 мл (1 жидк. унция)

Morus alba  L. (шелковица) используется в качестве источника народной медицины благодаря своим гипогликемическим, гиполипидемическим, жаропонижающим, антиатерогенным, противовоспалительным, гипотензивным и антиоксидантным свойствам. Интересно, что это растение также использовалось для производства уксуса, вин, джемов и соков.

Несколько исследований продемонстрировали противовирусную эффективность  M.  alba  L. против коронавируса человека (hCoV-229E), вируса простого герпеса-1 (HSV-1) и вируса гриппа. Эти лечебные эффекты обусловлены наличием важных растительных метаболитов, которые были извлечены из различных частей растения.

Куванон C (KC) представляет собой флавон, извлеченный из коры корня  M.  alba  L, проявляющий множество биологических активностей. Некоторые из лечебных свойств KC включают противовирусное, антибактериальное, нейропротекторное, антиоксидантное, ингибирующее тирозиназу и противовоспалительное действие. Хотя эффективность KC против SARS-CoV-2 была исследована  в ходе исследования стыковки in silico  с рецептором ACE2, никаких  экспериментов in vitro  для подтверждения этого не проводилось.

Эксперименты in vitro

Недавнее исследование Международного журнала молекулярных наук определило основной противовирусный механизм KC, связанный с ингибированием SARS-CoV-2.

Молекулярное связывание и анализы in vitro использовались для изучения роли KC в ингибировании взаимодействия между шипом S2 RBD и рецептором ACE2 на самой ранней стадии инфекции SARS-CoV-2. Ингибирующее действие КС изучали с помощью конкурентного иммуноферментного анализа (ИФА), где в качестве положительного контроля использовали нейтрализующие антитела против шипа S1 RBD. При увеличении положительного контроля наблюдалось снижение хемилюминесценции, что указывало на то, что нейтрализующее антитело с шипом S1 могло эффективно блокировать взаимодействие между рецептором ACE2 и пластиной, покрытой RBD с шипом S1.

Интересно, что ингибирующий эффект KC оказался дозозависимым при IC 50  91,4 мкМ при дозах до 100 мкМ. Систему BLItz использовали для оценки аффинности связывания KC с шипом S1 RBD и рецептором ACE2, которая выявила равновесные константы диссоциации 5,03 × 10 -4  М и 8,11 × 10 -4  М для шипа S1 RBD и рецептора ACE2. , соответственно.

Фармакофорный анализ показал, что KC образует 17 взаимодействий с шиповидным белком и 27 взаимодействий с рецептором ACE2. Этот анализ показал, что Asn501 шиповидного белка SARS-CoV-2 связан со связыванием с KC посредством взаимодействия Ван-дер-Ваальса. Точно так же было обнаружено, что KC взаимодействует с Asp30 и His34, при этом связываясь с рецептором ACE2 посредством ван-дер-ваальсовых взаимодействий. Моделирование докинга показало, что остаток Tyr505 может влиять на сильное связывание KC посредством пи-пи Т-образных и пи-алкильных взаимодействий.

Текущее исследование предоставило информацию о молекулярном взаимодействии между KC и рецептором RBD/ACE2 шипа S1. Это также показало, что структурный анализ производных KC может гарантировать лучшую эффективность связывания обоих белков. В отличие от коммерчески доступных препаратов против COVID-19 на основе малых молекул, которые подавляют репликацию РНК, KC предотвращает раннюю стадию инфекции SARS-CoV-2, воздействуя как на шип S1 RBD, так и на рецептор ACE2.

Моделирование молекулярной стыковки также показало, что на противовирусный механизм KC влияют мутации в варианте Omicron. Это открытие указывает на то, что KC не может эффективно подавлять проникновение варианта SARS-CoV-2 Omicron в клетки-хозяева. Тем не менее, эффективность производных KC в подавлении варианта Omicron должна быть изучена в будущем. Кроме того, химическую основу KC можно использовать для разработки эффективных терапевтических средств для лечения COVID-19.