Исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего определили новый сигнальный процесс с участием рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), клеточной мишени, уже используемой сотнями различных лекарств. Открытие, опубликованное в выпуске журнала Nature от 26 октября 2022 года , открывает возможности для новых методов лечения, в том числе для лечения множественных форм рака.

GPCR представляют собой самую большую и разнообразную группу мембранных рецепторов у эукариот; клетки, содержащие ядро ​​и другие органеллы. Находясь на поверхности клетки, они действуют как почтовый ящик для сообщений, поступающих в виде сахаров, белков, липидов и пептидов, и играют множество ролей в функциях организма, в том числе, в основном, в регулировании коммуникаций между клетками.

В результате они стали важной терапевтической мишенью для лечения всего, от высокого кровяного давления до астмы и кислотного рефлюкса , при этом продолжаются исследования их потенциала в облегчающих состояниях, таких как диабет, ожирение и болезнь Альцгеймера. По оценкам, более одной трети всех текущих препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, нацелены на одного или нескольких членов семейства GPCR.

«Мы считаем, что эти новые результаты могут изменить общепринятую модель передачи сигналов, опосредованную GPCR», — сказал старший автор исследования Цзинь Чжан, доктор философии, профессор фармакологии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, профессор химии и биохимии и профессор биоинженерии в Калифорнийском университете. Сан-Диего Джейкобс из инженерии, «и это может иметь серьезные последствия для будущей разработки лекарств».

Каноническое представление о GPCR состоит в том, что они располагаются на клеточной мембране, где активируют различные реакции, в том числе фермент, называемый киназой, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK), который запускает каскад сигналов для контроля роста и выживания клеток.

Но команда Чжана обнаружила, что на клеточной плазматической мембране практически нет передачи сигналов ERK. Скорее, GPCR-опосредованная передача сигналов ERK возникает в эндосомах -; органоиды внутри клетки, которые сортируют и помогают доставлять материал с поверхности к внутренним местам назначения или помогают разлагать, перерабатывать и экспортировать ненужный материал. Известно, что GPCR транспортируются через эндосомы.

Передача сигналов ERK регулирует транскрипцию ряда генов, участвующих в контроле клеточного роста. Нарушение регуляции передачи сигналов ERK связано с несколькими патологиями, включая рак. Таким образом, терапевтическое вмешательство, направленное на участников сигнального пути ERK, является основным направлением деятельности исследователей рака.

Несмотря на сильную регуляторную роль, которую эти рецепторы играют в передаче сигналов, связанных с ERK, механизм, лежащий в основе активации ERK, регулируемой GPCR, долгое время оставался загадкой.

Мы обнаружили, что GPCR-опосредованная передача сигналов ERK после активации в эндосомах распространяется в ядро, где включает важные гены для контроля клеточного роста. Учитывая более тесную близость между эндосомами и ядром по сравнению с плазматической мембраной и ядром, возможно, клетки используют преимущества трехмерной пространственной организации клеточных органелл и используют «кратчайший путь» для эффективной передачи сигнала от рецептора».

Цзинь Чжан, старший автор исследования

Optimum Nutrition, Opti-Men, 150 таблеток

Полученные данные бросают вызов парадигме, согласно которой сигналы ERK, регулируемые GPCR, исходят с клеточной поверхности. По словам авторов, в дополнение к недавним исследованиям, показывающим, что активные рецепторы присутствуют внутри клеток, данные демонстрируют, что GPCR-опосредованная передача сигналов ERK возникает в эндосомах с участием связанных с гормонами и активированных рецепторов.

Предыдущие модели учебников предполагали, что GPCR могут передавать сигналы через два различных класса молекул: G-белки и аррестины. Аррестины представляют собой внутриклеточные белки, участвующие в терминации передачи сигналов через плазматическую мембрану. Было показано, что они играют важную роль в передаче сигналов ERK, но считалось, что они служат каркасом для активации ERK.

Новое исследование предполагает большее разнообразие в том, как GPCR сигнализируют ниже по течению.

«Наши данные убедительно подтверждают участие аррестина в активации ERK, но благодаря его способности помогать интернализовать рецептор, а не служить каркасом для ERK, как считалось ранее», — сказал соавтор Роджер Сунахара, доктор философии, профессор фармакологии в Школе фармакологии Калифорнийского университета в Сан-Диего. Лекарственное средство.

Чжан добавил, что новая работа предполагает, что аррестины и G-белки работают совместно, чтобы активировать ERK в эндосомах, при этом аррестины сопровождают рецепторы к эндосомам, а G-белки задействуют механизм активации ERK.

«Существуют широкие последствия как для фундаментальной, так и для трансляционной науки, учитывая большое количество GPCR, участвующих в передаче различных клеточных сообщений для регулирования функций организма», — сказал Чжан.

«Прямым следствием является потенциальная универсальность предложенной модели, которую следует исследовать за пределами нескольких рецепторов, которые мы изучили в этой работе. для преимущественной активации G-белков или аррестинов. Ожидается, что открытие того, что некоторым рецепторам требуется взаимодействие аррестинов и G-белков для активации ERK, изменит способ разработки препаратов GPCR».

Многие виды рака содержат мутации в G-белках, которые способствуют развитию рака, сказал Дж. Сильвио Гуткинд, доктор философии, заслуженный профессор и заведующий кафедрой фармакологии в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего, а также содиректор по фундаментальной науке в Ханна и Центр рака головы и шеи Марка Глибермана в Онкологическом центре Калифорнийского университета в Сан-Диего Мурс.

«Многие опухоли содержат постоянно активные G-белки и GPCR, включая рак толстой кишки, поджелудочной железы и аппендикса . Новые результаты теперь можно использовать для разработки новых стратегий лечения для профилактики и лечения этих злокачественных новообразований человека».

Среди соавторов: Юнхун Квон, Сохум Мехта, Мэри Кларк, Женева Уолтерс, Янхао Чжун и Ха Ныль Ли, все из Калифорнийского университета в Сан-Диего.