В этом интервью News Medical беседует с Исааком Чиу, доктором философии, и Дапингом Янгом, доктором философии. Гарвардской медицинской школы, о своих последних исследованиях, раскрывающих удивительные свойства боли.Лидеры мненийИсаак Чиу, доктор философии.Дапин Ян, доктор философии.Гарвардская медицинская школа

Пожалуйста, не могли бы вы представиться и рассказать нам о своем прошлом, а также о том, что вдохновило вас на проведение вашего последнего исследования?

Исаак Чиу, доктор философии. —  Я доцент Гарвардской медицинской школы на кафедре иммунологии. Я защитил докторскую диссертацию. в области иммунологии в Гарвардском университете и после докторской подготовки в области нейробиологии боли в Бостонской детской больнице. Я очарован тем, как нервная система взаимодействует с иммунной системой и микробами в защите хозяина, физиологии и болезнях.

Боль – это основное, хотя и неприятное ощущение, которое предупреждает нас об опасности. Становится все более очевидным, что нервы могут выполнять и другие функции, включая передачу сигналов эпителиальным клеткам, формирующим тканевый барьер. Мы были вдохновлены, чтобы увидеть, взаимодействуют ли болевые волокна непосредственно с эпителиальными клетками в кишечнике, чтобы защитить его от повреждений.

Доктор Ян и его соавтор доктор Джейкобсон обнаружили, что слизистая оболочка кишечника была другой, когда у мышей отсутствовали болевые волокна. Это вдохновило нас на работу, которую мы провели в этом исследовании. Мы хотели действительно понять, как боль регулирует уровень слизи и влияет ли это на защиту тканей кишечника.

Дапин Ян, доктор философии. —  Мой доктор философии. обучение было сосредоточено на иммунологии, и я начал свою постдокторскую работу в Chiu Lab три года назад. Меня очень интересует, как поддерживается гомеостаз нашей барьерной системы слизистой оболочки кишечника и как эта система ощущает и адаптируется к постоянно меняющимся условиям. Как мы все знаем, пациенты с воспалительными заболеваниями обычно страдают от висцеральной боли, которую мы также заметили в нашей модели колита на мышах в лаборатории. Однако остается неизвестным, участвует ли боль, кроме как в качестве предупреждения об опасности, в регуляции защиты кишечного барьера.

Наличие боли давно признано системой оповещения, говорящей нам остановиться и обратить внимание на свое тело. Можете ли вы рассказать нам больше о самой боли и о том, как работает этот тревожный звонок для обнаружения потенциального вреда?

Боль является частью реакции организма на различные вредные раздражители, такие как тепловые, химические или механические повреждения. Боль опосредована ноцицепторными нейронами, нервы которых присутствуют в тканях. Ноцицепторные нейроны экспрессируют множество рецепторов, которые позволяют им быстро распознавать потенциально опасные стимулы и реагировать на них.

Когда стимуляция ноцицепторных нейронов превышает определенный порог, это вызывает потенциал действия, который передает сигнал через спинной мозг в наш мозг, что заставляет нас воспринимать боль и предупреждает нас о наличии вреда.

Ваше последнее исследование показывает, что помимо того, что боль является системой оповещения, она также играет непосредственную защитную роль в кишечнике, защищая его от повреждений. Не могли бы вы рассказать нам больше о том, как вы проводили свое исследование?

Чтобы исследовать роль ноцицепторных нейронов в кишечнике и защите хозяина, мы создали мышей, у которых отсутствовали эти нейроны, опосредующие боль. Поскольку слизистый барьер является первым защитным барьером слизистой оболочки кишечника, мы сначала попытались измерить толщину слоя слизи с помощью иммунного окрашивания. Мы обнаружили, что толщина слизи значительно уменьшилась по сравнению с контрольной группой. С этими результатами мы предположили, что ноцицепторные нейроны могут быть вовлечены в выработку слизи. Чтобы подтвердить это, мы также использовали хемогенетический подход для активации ноцицепторных нейронов, что вызывало резкое увеличение толщины слизи.

Затем мы обнаружили, как нейроны используют сигнал, называемый CGRP, для связи с бокаловидными клетками, которые выстилают наш кишечник и производят слизь. Это позволяет напрямую связать болевые сигналы с выработкой слизи. Кишечные микробы являются одним из факторов, который заставляет нейроны вырабатывать CGRP и побуждает бокаловидные клетки вырабатывать слизь. Мы также обнаружили, что капсаицин, ингредиент перца чили, содержащийся в острой пище, также индуцирует нейроны для производства CGRP и вызывает выработку слизи в кишечнике. Наконец, мы также обнаружили, что мыши, у которых отсутствовали ноцицепторные нейроны или CGRP, были более восприимчивы к колиту.

Совпали ли результаты на мышах с вашими ожиданиями в начале исследования? Какие интересные результаты вы выявили?

Мы были довольно непредвзяты в отношении ожиданий в начале нашего исследования. Мы приступили к исследованию, выдвинув гипотезу о том, что боль и задействованные нейроны должны играть более активную роль в регулировании нашей барьерной системы кишечника. Наиболее интересным результатом является то, что наши данные показывают, что бокаловидные клетки, клетки, продуцирующие слизь, в высокой степени экспрессируют рецептор Ramp1, который распознает нейропептид CGRP, секретируемый ноцицепторными нейронами.

Gaia Herbs, Семена расторопши, 120 жидких растительных капсул Phyto-Caps

Эти результаты предполагают, что ноцицепторные нейроны могут регулировать продукцию бокаловидных клеток посредством продуцируемого ими CGRP. Это также означает, что производство слизи тесно связано с нервной системой. Еще одно довольно интересное открытие заключается в том, что кишечный микробиом может регулировать этот процесс, стимулируя нервы к высвобождению CGRP.

Ваше исследование показало, что бокаловидные клетки кишечника выделяют защитную слизь, если они вызваны прямым взаимодействием с чувствительными к боли нейронами в кишечнике. Можете ли вы рассказать нам больше о бокаловидных клетках в связи с результатами вашего исследования?

Бокаловидные клетки являются ключевыми типами клеток, которые производят и выделяют слизь в кишечнике. Поскольку кишечник представляет собой «слизистую» ткань, слизь является основной частью кишечника. С одной стороны, он покрывает кишечник и защищает его от травм. С другой стороны, он поддерживает здоровый микробиом, который может питаться сахарами, связанными со слизью, а также слизь удерживает расстояние между вредными микробами и стенкой кишечника.

Мы обнаружили, что болевые волокна могут напрямую сигнализировать бокаловидным клеткам о регулировании их функции. У мышей, у которых отсутствовали эти чувствительные к боли нейроны, слизистая оболочка тоньше, и это приводит к микробному дисбактериозу, то есть сообщество кишечных микробов не является нормальным. Это также сделало мышей более восприимчивыми к колиту, то есть воспалению в толстой кишке. Поэтому важно понять, как бокаловидные клетки получают сигналы от нейронов и как это регулирует их выживание и функцию. 

В вашем исследовании также отмечены возможные недостатки подавления боли. Что это за минусы и почему так важно учитывать возможные последствия блокирования боли?

Поскольку мы обнаружили, что боль защищает кишечник, опосредуя выработку слизи и поддерживая здоровый микробиом, если мы подавляем боль, это может нарушить это защитное свойство. Есть люди, страдающие головными болями и мигренью, которые в настоящее время принимают препараты для блокирования CGRP или его рецептора RAMP1. Наши результаты показывают, что блокирование этого пути может привести к проблемам с кишечным барьером, включая выработку слизи и, возможно, проблемы с микробиомом. Уже известно, что блокирование CGRP может привести к запорам в кишечнике.

В более широком смысле, помимо блокаторов CGRP, обычное блокирование сигналов боли с помощью опиоидов или других препаратов может иметь непредвиденные последствия для барьерной функции кишечника или выработки слизи, с которыми мы должны быть осторожны.

Каковы следующие шаги для продолжения вашего исследования?

Мы очень заинтересованы в дальнейшем определении того, как нейроны взаимодействуют с клетками кишечника. Нас, в частности, интересует, как болевые волокна взаимодействуют с иммунными клетками в кишечнике, что может иметь последствия при воспалении. Еще один очень интересный вопрос — определить, как наш микробиом влияет на болевые волокна в кишечнике.

Одним из следствий нашего исследования является то, что микробиом через эти нервы подает сигналы для регулирования уровня слизи. Поэтому определение продуктов микробов, которые воздействуют на болевые волокна, может иметь важное значение.

Где читатели могут найти дополнительную информацию?

Ссылка на лабораторию Чиу:  http://chiulab.med.harvard.edu

Ссылка на исследование:  https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422011965?dgcid=coauthor

О интервьюируемых:

Исаак Чиу, доктор философии. —  Исаак Чиу — доцент кафедры иммунологии Гарвардской медицинской школы. Основным направлением исследований доктора Чиу являются нейроиммунные взаимодействия при боли, защите хозяина

и воспалении. Он обнаружил, что ноцицепторные нейроны непосредственно обнаруживают бактерии и их медиаторы, вызывающие боль. Эти нейроны через нейропептиды передают сигналы врожденным иммунным и эпителиальным клеткам кожи и кишечника, опосредуя барьерный иммунитет. Определение перекрестных помех нейрон-иммун-микроб может привести к новым методам лечения боли, инфекции и воспаления.

Доктор Чиу получил докторскую степень. получил степень доктора иммунологии в Гарвардской медицинской школе в лаборатории Майка Кэрролла, а затем прошел постдокторскую подготовку по нейробиологии боли в лаборатории Клиффорда Вульфа в Бостонской детской больнице. Он начал работать независимым преподавателем в Гарвардской медицинской школе в 2014 году. Доктор Чиу получил премию Burroughs Wellcome Fund Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Award, награду нового новатора от директора NIH и премию Бена Барреса в рамках Инициативы Чана-Цукерберга.

Дапин Ян, доктор философии. —  Дапин Ян получил докторскую степень. по специальности «Иммунология» в Шанхайском институте биологических наук Китая, где он развил свой исследовательский интерес. Он присоединился к лаборатории профессора Исаака Чиу в Гарвардской медицинской школе в качестве постдокторанта в 2020 году, стремясь понять роль оси кишечник-мозг в защите барьера слизистой оболочки кишечника при гомеостазе и воспалении. Его текущая работа сосредоточена на том, как ноцицепторы и боль защищают здоровье нашего кишечника.