Язвенный колит является наиболее распространенным типом воспалительного заболевания кишечника, характеризующимся хроническими язвами и воспалением в толстой и прямой кишке. Симптомы могут быть пожизненными и варьироваться от легких до угрожающих жизни. Известного лекарства от болезни не существует.

Исследователи подозревают, что сбои в работе иммунной системы, когда иммунные клетки атакуют эпителиальные клетки в толстой кишке, могут объяснить повторяющиеся приступы воспаления, характерные для этого заболевания. Однако что заставляет иммунную систему атаковать в первую очередь здоровые клетки, остается загадкой.

Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences , предлагает ряд условий, которые могут стать отправной точкой для развития язвенного колита. Используя комбинацию экспериментальных данных биопсий пациентов, моделей мышей и клеточных линий, исследователи показывают, что заболевание может быть вызвано повышением уровня фермента альфа-1-6 фукозилтрансферазы, также известного как FUT8, в толстой кишке. Уровни этого фермента обычно низкие у здоровых людей.

Основная функция FUT8 заключается в изменении физических свойств многих различных типов белков с помощью процесса, известного как фукозилирование. В 2016 году исследование под руководством доктора Наоюки Танигути из Осакского международного института рака показало, что мыши, у которых отсутствовал FUT8, были защищены от язвенного колита, но неясно, почему. Это привлекло внимание исследовательской группы Вивека Малхотры из Центра геномной регуляции (CRG) в Барселоне, которая еще в 2013 году обнаружила, что FUT8 может играть роль в секреции муцинов, белков, образующих основной компонент слизистого слоя. Исследователи решили работать вместе для дальнейшего выяснения роли FUT8 при язвенном колите.

Муцины представляют собой крупные белки, которые увеличиваются в объеме в несколько сотен раз при выходе во внеклеточное пространство. Подсчитано, что люди выделяют в среднем один литр муцинов в день, которые объединяются с другими молекулами, образуя слизь — густую, скользкую жидкость, которая покрывает, смазывает и защищает весь желудочно-кишечный тракт, площадь поверхности которого примерно вдвое меньше. площадки для бадминтона.

California Gold Nutrition, LactoBif, пробиотики, 5 млрд КОЕ, 60 растительных капсул

Исследователи сотрудничали с исследовательской группой Иво Гута в Centro Nacional de Analisis Genómico (CNAG-CRG), которая предоставила данные об экспрессии генов, собранные из биопсий ткани толстой кишки от 24 пациентов с язвенным колитом и того же типа ткани от 16 здоровых пациентов. Это показало, что уровни FUT8 были в 3,5 раза выше в образцах пациентов с язвенным колитом по сравнению с пациентами без этого заболевания. Они также обнаружили, что уровни нескольких типов муцинов были повышены в воспаленной толстой кишке пациентов с язвенным колитом.

Затем исследователи проверили, был ли изменен слизистый слой у мышей, лишенных FUT8 и защищенных от язвенного колита. Они обнаружили, что мыши с нокаутом FUT8 имели более тонкий слизистый слой по сравнению с мышами с более высокой экспрессией FUT8.

Затем исследователи изучили, почему эти изменения в слизистом слое происходили на молекулярном уровне. Используя клеточные линии толстой кишки, они обнаружили, что разные уровни FUT8 изменяют соотношение двух разных типов муцинов, секретируемых клетками — муцина 2 и муцина 5АС, которые образуют каркас слизистого слоя. Они также обнаружили, что он изменяет экспрессию муцина 1, который действует как якорь для бактерий на поверхности клетки.

«Мы показываем, что при сверхэкспрессии FUT8, как это наблюдается у пациентов с язвенным колитом, эпителиальные клетки секретируют муцины, которые менее компактны по сравнению с нормальной слизистой. Будучи менее компактным, слизистый слой более проницаем, и мы считаем, что это позволяет бактериям достигать эпителиальных клетки в толстой кишке легче. Слизистый слой также будет более липким, что сделает его более устойчивым к промыванию. Это, в свою очередь, удерживает бактерии и другие патогены внутри слизистой, что дает им больше времени для проникновения в нижележащие клетки», — объясняет доктор. Жерар Кантеро-Рекасенс, который выполнял работу в лаборатории доктора Мальхотры в CRG, а сейчас является младшим главным исследователем в Исследовательском институте Валь-д’Эброн (VHIR) в Барселоне.

Напротив, когда FUT8 истощен, эпителиальные клетки секретируют муцины, образующие более плотную слизь. Это делает слизистый слой менее проницаемым и легко смывается. Поскольку клетки постоянно выделяют больше муцина, бактерии, попавшие в слизистую, постоянно удаляются. Мы считаем, что меньшее количество бактерий означает меньший контакт с эпителием, что, в свою очередь, предотвращает или уменьшает воспаление. Это объясняет, почему мыши, лишенные FUT8, защищены от язвенного колита».

Д-р Жерар Кантеро-Рекасенс, младший главный исследователь, Исследовательский институт Валь д’Эброн (VHIR) в Барселоне

У здоровых людей дистальный отдел толстой кишки имеет два слизистых слоя. Внешний слой — это место, где живет множество различных типов микробов, как вредных, так и полезных. Внутренний слой плотно прилегает к эпителиальному слою и, как правило, стерилен, не позволяя вредным бактериям в кишечном тракте или во внешнем слое достигать клеток, выстилающих толстую кишку, предотвращая воспаление или инфекцию. Одна из теорий состоит в том, что уровни FUT8 целенаправленно поддерживаются на низком уровне в толстой кишке здоровых людей, чтобы муцины могли образовывать слой, непроницаемый для бактерий. Хотя исследователи показывают, что FUT8 изменяет слизистый слой, и это может привести к возникновению язвенного колита, вопрос о том, почему у пациентов нарушена регуляция фермента, остается открытым.

Еще неизвестно, что происходит после начальных приступов воспаления, характерных для язвенного колита. Исследователи полагают, что кишечный микробиом может сыграть определенную роль. «Слизистый слой является первой линией защиты от опасных микробов, токсинов и вредных побочных продуктов пищеварения. В нем также обитает процветающая популяция полезных микробов, которые имеют решающее значение для здоровья человека. Вполне вероятно, что изменения, которые мы наблюдаем в муцинах, влияют на кишечник. микробиома, который, в свою очередь, вызывает иммунный ответ. Оценка микробиома кишечника в норме и кишечнике пациентов должна помочь ответить на этот вопрос», — говорит профессор-исследователь ICREA Вивек Малхотра, старший автор исследования и координатор программы клеточной биологии и биологии развития в СРГ.

Полученные данные открывают путь к разработке новых тестов для выявления язвенного колита до появления симптомов и оценки прогноза заболевания. «Мы могли бы измерить уровни фукозилирования или высвобождения MUC1 в слизистой толстой кишки, взяв образцы стула у пациентов. Это был бы относительно простой тест и такой же рутинный анализ крови», — объясняет доктор Кантеро-Рекасенс.

«Это хорошее начало для решения проблемы фундаментальной важности и еще один пример того, что фундаментальная наука по-прежнему обладает лучшими средствами для решения медицинских проблем», — заключает доктор Малхотра.