Согласно недавнему исследованию, опубликованному в  Cell Reports , вещество P, вырабатываемое ноцицепторами в слизистой оболочке кишечника, обеспечивает защиту от воспаления и повреждения тканей за счет увеличения количества полезных микробов. 

Результаты также выявили наличие уменьшенного количества ноцицепторов у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), наряду со значительными нарушениями в профиле экспрессии генов, сигнализирующих о боли.

Фон

Иммунная система развивалась вместе с большими микробными сообществами, живущими на барьерных участках, известных под общим названием микробиота. Становится очевидным, что микробные антигены и метаболиты постоянно взаимодействуют с иммунной системой, что приводит к специфическим для микробиоты иммунным ответам без воспаления. Однако, если микробная популяция нарушена, это вызывает дистресс и воспалительные расстройства.

Некоторые воспалительные заболевания, в том числе воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), ревматоидный артрит и рассеянный склероз, вызывают дистресс, ухудшают качество жизни и провоцируют хроническую боль. Ощущение боли срабатывает, чтобы предупредить о повреждении или травме тканей.

В периферических тканях, таких как желудочно-кишечный тракт, легкие и кожа, чувствительные к боли нейроны передают сигналы окружающей среды в центральную нервную систему.

Ноцицептор — это сенсорный нейрон, экспрессирующий транзиентный ваниллоидный рецептор 1 (TRPV1) — неселективный катионный канал, активируемый различными раздражителями, включая капсаицин, тепло и медиаторы воспаления. Когда ноцицепторы активируются, они высвобождают нейропептиды, которые либо усиливают, либо ингибируют нижестоящий воспалительный каскад. Тем не менее остается значительная неопределенность в отношении роли чувствительных к боли нейронов при воспалительных состояниях кишечника.

В настоящем исследовании изучалась иннервация ноцицепторных клеток TRPV1 + в кишечнике мышей и их функционирование при гомеостазе и воспалении. В этом исследовании оценивалась уязвимость ноцицепторов TRPV1 + у мышей с травмами и воспалением в кишечнике с использованием целенаправленного хемогенетического молчания, аденовирусно-опосредованного подавления толстой кишки или фармакологической абляции.

Изучение

Исследователи скрестили мышей Trpv1-Cre с мышами-репортерами клеточной линии tdTomatofl/stop/fl, чтобы проанализировать расположение ноцицепторов TRPV1 + в наивной и воспаленной толстой кишке мышей.

TRPV1-tdTomato в сочетании с паннейрональным маркером βIII-тубулином использовали для идентификации TRPV1 + ноцицепторной иннервации во внутренней оболочке толстой кишки в равновесном состоянии и после воздействия декстрансульфата натрия (DSS) у мышей с повреждением кишечника и воспаление. 

Enzymedica, Digest, полная формула ферментов, 240 капсул

Хемогенетическая стратегия резкого подавления ноцицепторов TRPV1-  in vivo  путем получения мышей TRPV1hM4Di, у которых ноцицепторы TRPV1 + экспрессируют ингибирующие дизайнерские рецепторы, были исключительно активированы. 

Экспрессию маркерного гена ноцицептора дорзальных корешковых ганглиев (DRG) оценивали в стационарных DRG, полученных от мышей B6, получавших ДМСО или RTX. У мышей, получавших ДМСО или RTX, оценивали микробный состав фекалий с помощью секвенирования гена 16S рРНК и анализа основных координат.

Мышей, получавших ДМСО или RTX и получавших носитель или смесь антибиотиков широкого спектра действия (ABX), ванкомицин или неомицин, подвергали воздействию DSS в течение пяти дней, при этом ежедневно наблюдали заболевание и выздоровление. 

Уровни вещества P и CGRP в толстой кишке у мышей, получавших DSS, DMSO или RTX. Оценку клинического заболевания, длину толстой кишки, окрашивание H&E и ежедневную потерю веса дистального отдела толстой кишки использовали для отслеживания заболевания и восстановления у обработанных DSS DMSO- или RTX обработанных Tac1/мышей.

Находки

Исследователи отметили, что ноцицепторы TRPV1+ способствуют защите тканей после вызванного DSS воспаления и повреждения кишечника, контролируя состав микробиома. Популяция грамположительных бактерий, чувствительных к ванкомицину, повышает восприимчивость мышей к колитам в отсутствие ноцицепторов TRPV1+.

В мышиной модели повреждения и воспаления кишечника целенаправленное хемогенетическое подавление, опосредованное аденовирусом подавление толстой кишки или фармакологическая абляция ноцицепторов TRPV1+ приводили к более высокой восприимчивости, предполагая, что ноцицепторы TRPV1 + в кишечнике защищают от повреждения тканей.

Когда TRPV1 + ноцицепторы временно замолкают или постоянно удаляются, происходят изменения в кишечной микробиоте, а трансплантация микробов от мышей с нарушенной регуляцией ноцицепции усугубляет повреждение и воспаление кишечника. Было показано, что TRPV1 + ноцицептор-опосредованное тканезащитное действие связано с грамположительными бактериальными модификациями, а селективная колонизация безмикробных мышей (GF) грамположительными видами Clostridium  усиливает тканевую защиту. Кроме того, хемогенетическое замалчивание или фармакологическая абляция TRPV1 + ноцицепторов снижала уровни ноцицепторной субстанции P, в то время как терапевтическое введение субстанции P смягчало тяжелое воспаление у животных с дефектной ноцицепцией.

По сравнению со здоровым контролем, биопсия кишечника пациентов с ВЗК показала нарушение регуляции иннервации ноцицепторов TRPV1 + и измененную экспрессию генов, связанных с ноцицепторами, что позволяет предположить, что это нарушение регуляции, вероятно, развилось в результате эволюционного процесса из-за устойчивого хронического воспаления кишечника.

Таким образом, ноцицепторы, иннервирующие кишечник, играют важную роль в модулировании состава микробиоты для уменьшения воспаления кишечника и улучшения здоровья тканей кишечника.

Ограничения исследования

Это исследование имеет существенные ограничения. Необходимы дополнительные метаболомные и транскриптомные исследования для определения механизмов, лежащих в основе контроля  Clostridium spp.  TRPV1 + ноцицепторы. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы дифференцировать популяции DRG и блуждающего нерва, несмотря на специфичность хемогенетической модификации ноцицепторов  TRPV1 + , иннервирующих толстую кишку.

Необходимы дальнейшие исследования с использованием инновационных гнотобиотических и хемогенетических моделей мышей для изучения перекрестных помех между ноцицепторами и микробиотой после острой стимуляции нейронов.