Исследователи определили многообещающую стратегию разработки противовирусной терапии широкого спектра действия, которая сосредоточена на стимулировании сильного иммунного ответа, способного остановить ряд вирусов на их инфекционных путях.

Эксперименты на клеточных культурах и мышах показали, что блокирование функции определенного фермента, присутствующего во всех клетках, запускает мощный врожденный иммунный ответ, первую линию защиты организма от любого чужеродного захватчика. При заражении несколькими типами вирусов в исследовании эта реакция резко снижала репликацию вирусных частиц и защищала легкие мышей от повреждений.

Есть еще несколько направлений для изучения, но ученые говорят, что открытие может помочь изменить подход к разработке противовирусных препаратов.

Как правило, при разработке антивирусов говорят: «Один вирус — одно лекарство». Препарат, который может стимулировать иммунную систему к широкому противовирусному действию, был бы очень привлекательным — одно лекарство против нескольких микробов было бы идеальной ситуацией».

Цзяньронг Ли, старший соавтор и профессор вирусологии факультета ветеринарных биологических наук и Института инфекционных заболеваний Университета штата Огайо

Исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences .

Это открытие стало возможным отчасти благодаря методу, который исследователи использовали для картирования точного местоположения модификации РНК, которую они изучали, и для того, чтобы увидеть, какой фермент произвел модификацию. Картирование привело их к выводу, что работа этого фермента происходит не в вирусах, а в хозяевах млекопитающих, которых вирусы хотят заразить.

«Если вы можете обнаружить модификацию, то вы можете изучить ее и нацелить на нее. Но потребовалось некоторое время, чтобы понять это — в начале пандемии многие люди, в том числе наша лаборатория, изучали модификации РНК у хозяев и вирусов», — сказал соавтор Чуан Хе, почетный профессор химии, биохимии и молекулярной биологии Джона Т. Уилсона в Чикагском университете. «Оказывается, ключом здесь является не модификация вирусной РНК, а модификация РНК хозяина, и она вызывает иммунный ответ хозяина».

В этом исследовании были протестированы два вируса, которые могут вызывать тяжелые респираторные инфекции у младенцев и пожилых людей, респираторно-синцитиальный вирус человека и метапневмовирус человека, а также респираторный вирус мыши, называемый вирусом Сендай, вирус везикулярного стоматита, обнаруженный у крупного рогатого скота и вирус простого герпеса, ДНК-содержащий вирус. Репликация и экспрессия генов всех этих вирусов были значительно снижены, когда фермент был заблокирован, и исследователи заявили, что предварительные данные более ранних исследований на клеточных культурах позволяют предположить, что вирус SARS-CoV-2 можно аналогичным образом контролировать с помощью этой противовирусной стратегии.

Сама модификация РНК, известная как метилирование цитозина-5 или m 5 C, на самом деле является тем, что необходимо изменить, чтобы вызвать ответ иммунной системы. Это одна из примерно 170 известных химических модификаций молекул РНК в живых организмах, которые по-разному влияют на биологические процессы.

Вместо нацеливания на модификацию исследователи смогли подавить функцию ключевого фермента в этом процессе, называемого NSUN2, чтобы остановить изменение РНК. Они обнаружили, что подавление NSUN2 с помощью методов нокдауна генов и экспериментальных агентов запускает каскад клеточной активности, который приводит к мощной выработке интерферона 1 типа, одного из самых мощных борцов с врожденным противовирусным ответом.

«Удивительно, но блокировка NSUN2 почти полностью останавливает репликацию вируса везикулярного стоматита, модельного вируса, который обычно убивает клетки-хозяева в течение 24 часов и реплицируется до очень высокого титра, а также сильно ингибирует как РНК-, так и ДНК-вирусы», — говорится в исследовании. — первый автор Юэсю Чжан, аспирант лаборатории Ли.

Оказывается, блокирование функции NSUN2 в клетках обнажает фрагменты РНК, которые, несмотря на принадлежность к хозяину, рассматриваются как чужеродные захватчики, что запускает выработку интерферона 1 типа. Будучи доступным на таком высоком уровне, белок остановит реальную угрозу: вирусы, пытающиеся вызвать инфекцию.

Исследователи проверили эту последовательность событий во время экспериментов с несколькими типами клеток и моделями легких человека, прежде чем наблюдать эффекты блокировки NSUN2 у мышей.

«Мы сравнили мышей с дефицитом NSUN2 с мышами дикого типа, чтобы увидеть, как действуют вирусы», — сказал Ли. «Как только мы ингибировали NSUN2, репликация вируса в легких уменьшилась, и в легких было меньше патологии, и это коррелировало с повышенной выработкой интерферона типа 1.

«Это открытие на мышах и другие наши эксперименты доказали, что NSUN2 является лекарственной мишенью».

По словам исследователей, следующие шаги включают разработку препарата, специально предназначенного для подавления функции NSUN2.

Это исследование было поддержано грантами Национального института здоровья и Медицинского института Говарда Хьюза, где он является исследователем.

Ли-Шэн Чжан, научный сотрудник лаборатории Хэ, был соавтором работы. Среди дополнительных соавторов Миджиа Лу, Элизабет Кайрис, Валармати Муругайа, Цзяю Сюй, Раджни Кант Шукла, Сюэя Лян, Эстель Кормет-Бояка и Амит Шарма из штата Огайо; Цин Дай и Чжунъюй Зоу из Чикагского университета; Филип Чен и Марк Пиплз из Национальной детской больницы; и Цзяньмин Цю из Медицинского центра Канзасского университета.

Он является научным основателем компании по разработке лекарств Accent Therapeutics, и Ли и Хэ подали заявку на предварительный патент.