Точные сведения о том, как главный регулятор экспрессии генов связывается со своим активирующим партнером, могут открыть новые возможности для разработки лекарств от рака.

Полученные данные показывают, как активирующий партнер, небольшой клеточный метаболит и сигнальная молекула, называемая PI5P, взаимодействует одновременно с двумя разными областями регуляторного белка UHRF1. Это показывает, как, когда дело доходит до модуляции сложных белков, механизмы связывания могут принимать сложные многокомпонентные формы.

Таким образом, взаимодействие между PI5P и UHRF1 иллюстрирует старую пословицу «Целое больше, чем сумма его частей ». Как отмечает Вольфганг Фишле, биохимик KAUST и автор исследования: «Области, соединяющие отдельные домены многодоменного белка, могут иметь важную функциональность в организации и, таким образом, регулировании общей структуры и функции белка».

Более того, основные биологические данные, полученные лабораторией Фишле в KAUST, могут вдохнуть новую жизнь в поиск лекарств, направленных на UHRF1.

«Этот белок является одной из самых мощных мишеней для лечения рака», — говорит Папита Мандал, постдоктор из группы Фишле. «Наши результаты помогут в стратегическом планировании разработки лекарств против него».

Наши геномы разбросаны химическими метками, которые определяют, какие гены должны быть включены или отключены в любой момент времени — эпигенетический процесс, который при неправильном управлении может привести к росту опухоли. UHRF1 играет критическую роль в поддержании правильного расположения этих химических меток во время клеточного деления, но его активность зависит от связывания с PI5P.

Фишле и его коллеги в 2014 году впервые показали, что UHRF1 и PI5P являются партнерами по связыванию. Однако в то время «оставалось неясным, как регулирование на самом деле работает на молекулярном уровне», — говорит Фишле.

Расчленение молекулярных деталей было немалым подвигом. С PI5P, типом жирового вещества, известным как фосфолипид, работать было чрезвычайно сложно. Исследователям пришлось использовать ряд различных экспериментальных методов — биохимических, биофизических, структурных — чтобы определить взаимодействие между UHRF1 и его сигнальным партнером.

В сотрудничестве со структурным биологом KAUST Лукашем Яремко, протеомиком Далилой Бенсаддек и другими они в конечном итоге обнаружили, что мишенями связывания PI5P являются две отдаленные линкерные области UHRF1, которые соединяют разные домены белка. И при таком двойном связывании UHRF1 претерпевает конформационные изменения, которые приводят к функциональной активации.

Далее предстоит решить много важных вопросов. Во-первых, выяснить физиологическое значение этой регуляции».

Папита Мандал, постдок, KAUST

Вооружившись этими знаниями, исследователи затем надеются открыть лекарства, которые могли бы воздействовать на этот механизм эпигенетического контроля.