Детские энцефалопатии генетического происхождения вызывают тяжелые двигательные и умственные нарушения с рождения. Одно из этих заболеваний, впервые идентифицированное в 2013 году, вызвано мутациями в гене GNAO1. Чтобы понять более тонкие детали возникающих возмущений, ученые из Женевского университета (UNIGE) провели атомный, молекулярный и клеточный анализы. Они обнаружили, что мутация в GNAO1 приводит к замене одной аминокислоты на другую в последовательности белка. Этого достаточно, чтобы нарушить механизм активации и деактивации кодируемого белка, тем самым изменив способность нейронов правильно взаимодействовать с окружающей средой. Простая молекула цинка, обычно используемая в других контекстах, может хотя бы частично восстановить функционирование белка, затронутого этими мутациями. Эти результаты, опубликованные в журналеНаучные достижения , дают надежду на лечение, которое может изменить жизнь пациентов и их семей.

У детей с мутациями в гене GNAO1 отмечаются выраженные клинические нарушения: задержка интеллектуального и моторного развития, неконтролируемые движения, а также более или менее выраженная эпилепсия, иногда сопровождающаяся поражением и атрофией головного мозга. GNAO1 кодирует белок под названием «Gαo», который является одним из наиболее важных строительных блоков нейронных клеток. «Эта мутация является гетерозиготной доминантной, что означает, что одна из двух копий гена функциональна, а другая мутирована», — объясняет Владимир Катанаев, профессор кафедры клеточной физиологии и метаболизма медицинского факультета УНИГЭ. кто руководил этим исследованием. «Даже если нейроны содержат половину нормальных белков, последствия для развития нервной системы разрушительны».

Одна модифицированная аминокислота

Функциональные белки Gαo активируются при связывании с нуклеотидом, называемым GTP, а затем дезактивируются посредством гидролиза. Это позволяет белкам следовать циклу активации и деактивации, необходимому для функционирования клетки. Мутации в гене GNAO1 приводят к замене одной аминокислоты в Gαo на другую. Эти мутировавшие белки очень быстро активируются, но не способны осуществлять гидролиз. Таким образом, они находятся в постоянном состоянии активации. «Обнаружено, что эти мутации косвенно влияют на важнейшую аминокислоту для гидролиза GTP: глутамин 205. Обычно этот глутамин структурно расположен напротив GTP, что обеспечивает гидролиз. Однако этот глютамин вытесняется в случае патологической мутации: эта структурная дистанция не позволяет реализовать этот механизм», — поясняет Владимир Катанаев.

Молекула, известная десятилетиями

Остальную часть своего исследования ученые основывали на этих первых фундаментальных результатах. «В конечном счете, наша цель — попытаться найти лечение, которое могло бы ограничить симптомы заболевания и улучшить качество жизни пациентов и их семей». Для этого исследовательская группа провела высокопроизводительный скрининг тысяч одобренных препаратов. с идеей идентификации молекулы, способной реактивировать гидролиз. «Действительно, при редких заболеваниях обычно нет возможности разработать совершенно новую молекулу. Вместо этого успешной стратегией может быть перепрофилирование уже доступных, одобренных и безопасных молекул лекарств» , — добавляет Владимир Катанаев.

Одна молекула, пиритион цинка, выделяется: она исправляет потерю внутриклеточных взаимодействий, приближая глутамин 205 к его нормальному структурному положению, позволяя происходить гидролизу GTP.

Это старый противогрибковый и антибактериальный препарат, применяемый в виде крема при некоторых кожных заболеваниях. Мы сделали еще один шаг в анализе, чтобы увидеть, была ли эффективна вся эта молекула или ее часть. Оказывается, здесь эффективен именно ион цинка. Его очень легко найти в любой аптеке, он уже одобрен для лечения легкой депрессии, бессонницы и даже при некоторых нарушениях развития у детей».  

Владимир Катанаев, профессор кафедры клеточной физиологии и обмена веществ Медицинского факультета УНИГЭ

Модель мухи, чтобы подтвердить эти результаты

Чтобы подтвердить этот результат, исследовательская группа использовала инновационную животную модель: муху-дрозофилу. «Мы модифицировали геном мух, чтобы воспроизвести мутацию гена GNAO1, сохранив нормальную копию гена, как у человека», — объясняет Михаил Савицкий, научный сотрудник лаборатории Владимира Катанаева, специалист по моделированию заболеваний дрозофилы. . «У мух были проблемы с подвижностью и сократилась продолжительность жизни». Однако добавление цинка в их рацион на протяжении всей жизни, начиная с личиночной стадии, позволило им почти полностью избавиться от этих симптомов. «Этот результат действительно удивителен, тем более что цинк — очень безопасное, хорошо переносимое и недорогое вещество». Первые испытания на пациентах выглядят многообещающе;