Хорошо функционирующая иммунная система необходима для защиты от инфекций. Однако с возрастом функционирование иммунной системы снижается, что также связано с возрастными повреждениями гемопоэтических (кровяных) стволовых клеток. Исследователи из Института старения им. Лейбница — Института Фрица Липмана (FLI) в Йене, Германия, обнаружили, как коактиватор сигнального пути Hippo, белок TAZ, может защищать гемопоэтические стволовые клетки от старения и, таким образом, предотвращать их потерю. функции. Более того, гемопоэтические стволовые клетки стареют очень неоднородно. Помимо старых клеток, можно найти и «молодые» клетки, когда защитный механизм сработал эффективно.

Наша кровь постоянно регенерируется из гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Однако с возрастом эти стволовые клетки крови теряют функцию, и их регенеративный потенциал уменьшается. У пожилых людей другая проблема с кроветворением (кроветворением): у них образуется меньше лимфоцитов (клеток иммунной системы), поэтому они часто уже не в состоянии так же хорошо справляться с инфекциями и обычно не проявляют высокоэффективного иммунного ответа. после прививки.

Уже есть многочисленные указания на то, что эти дефициты, связанные со старостью, являются результатом прежде всего возрастного повреждения стволовых клеток крови. Как происходит это повреждение и существуют ли защитные механизмы, которые могли бы защитить от него стволовые клетки крови, пока неизвестно. В исследовании, недавно опубликованном в Nature Communications , исследователи из Института старения Лейбница — Института Фрица Липмана (FLI) и Университетской больницы Йены в Йене, Германия; Гарвардский университет в Кембридже, Массачусетс; и ERIBA в Гронингене, Нидерланды, теперь использовали новые аналитические методы на уровне отдельных клеток, чтобы более подробно исследовать, что происходит в процессе старения в гемопоэтических стволовых клетках и какую роль в этом процессе играет белок TAZ.

Сигнальный путь Hippo снова делает клетки счастливыми

Взрослый организм ежедневно заменяет миллиарды клеток; в этом процессе существующие клетки постоянно заменяются «новыми».

Поддержание баланса между клеточным делением, клеточной дифференцировкой и клеточной гибелью чрезвычайно важно, потому что даже малейший дисбаланс нарушает это равновесие и рано или поздно способствует развитию рака или может привести к преждевременному старению».

Доктор Бьорн фон Эйсс, руководитель исследовательской группы «Транскрипционный контроль гомеостаза тканей», FLI

Сигнальный путь Hippo играет центральную роль в регенерации тканей, а также в развитии рака. Он контролирует деление клеток в органах и тканях и гарантирует, что они приобретают и сохраняют правильный размер и форму. «Сигнальный путь Бегемота защищает клетки организма. Как будто он снова делает их счастливыми, когда они подвергаются клеточному стрессу», — добавляет доктор фон Эйсс. «Многие гены в сигнальном пути Hippo также активируются в пожилом возрасте, но пока мало известно о роли, которую эти процессы играют в старении».

Активность YAP/TAZ важна для регенерации тканей.

Сигнальный путь Hippo ингибирует активность таких белков, как YAP ( Yes-ассоциированный белок ) и TAZ ( коактиватор транскрипции с PDZ-связывающим мотивом ). Это белки, которые контролируют копирование определенных генов ДНК в информационную РНК (мРНК) — процесс, называемый транскрипцией. Недавние исследования показали, что YAP и TAZ также необходимы для регенерации тканей в кишечнике или печени, помогая клеткам лучше справляться со стрессом от повреждения тканей, перепрограммируя их в более примитивное состояние.

«Учитывая их важную роль в регенерации, мы проанализировали экспрессию генов в гемопоэтических стволовых клетках молодых и старых мышей и проверили, какие гены активируются или деактивируются при старении», — сообщает КьюнгМок Ким, докторант в лаборатории доктора Бьорна фон Эйсса. . «Мы обнаружили, что гены в клетках изменяются с возрастом. В клетках старых мышей белок TAZ индуцировался более сильно как коактиватор пути Hippo, и несколько сотен генов активировались». Наиболее поразительные изменения, связанные со старением, произошли в гене Clca3a1, поэтому исследователи использовали этот TAZ-индуцированный ген в качестве чувствительного маркера для своих дальнейших исследований.

Интересно, что продукт гена CLCA3A1 представляет собой белок, обнаруживаемый на поверхности клеток и индуцируемый белком TAZ. Используя антитела против CLCA3A1, исследовательской группе фон Эйсса удалось идентифицировать специфическую популяцию клеток, экспрессирующих высокие или низкие уровни CLCA3A1. С помощью специальных одноклеточных методов, таких как одноклеточная РНК-Seq или одноклеточная ATAC-Seq , в основной лаборатории Института «Секвенирование» также стало возможным отслеживать активность TAZ в каждой отдельной клетке на клеточном уровне и контролировать его непосредственно в естественных условиях .

Стволовые клетки крови стареют неоднородно

Таким образом, исследователи обнаружили, что стволовые клетки крови не стареют равномерно. Скорее, они очень неоднородны и демонстрируют смешанное население. Таким образом, от старых мышей удалось выделить субпопуляции, в которых клетки были преимущественно старыми, а также популяции, в которых клетки находились в «юношеском» состоянии. Паттерн экспрессии генов этих клеток также имеет тенденцию напоминать таковые у молодых гемопоэтических стволовых клеток. Это указывает на то, что TAZ может в некоторой степени противодействовать постепенной потере функции стволовых клеток и защищать стволовые клетки крови, омолаживая их. Следовательно, генетическая даунрегуляция ТАЗ в старых ГСК приводила к резкой неспособности восстановить систему крови при трансплантации этих ГСК.

Возможности омоложения стволовыми клетками?

«Наши новые результаты открывают совершенно новые перспективы для того, чтобы снова сделать стволовые клетки более приспособленными», — говорит Кьюнгмок Ким, подводя итоги исследования. «С одной стороны, если нам удастся выборочно отфильтровать старые стволовые клетки крови от молодых и изолировать их от организма, мы сможем использовать их, чтобы подстегнуть иммунную систему и снова сделать ее значительно более активной». Этот подход к омоложению стволовых клеток будет более подробно изучен в последующем проекте, финансируемом Ассоциацией Лейбница.

«С другой стороны, результаты могут помочь нам лучше понять, почему мы стареем так по-разному и почему существуют различия между биологическим и хронологическим возрастом», — добавляет доктор Бьорн фон Эйсс. Хотя хронологически все клетки одного возраста, они все же стареют по-разному.

Однако если эпигенетические часы не тикают одинаково во всех клетках организма, это может объяснить возникающие в результате различия в биологическом возрасте клеток. Эпигенетика описывает химические маркеры генома, которые не влияют на последовательность строительных блоков ДНК, но определяют, как и какие гены считываются. Этот тип информации также передается, когда клетки делятся и изменяются с возрастом. Гетерогенность клеток, как показано в этом исследовании гемопоэтических стволовых клеток, потенциально может быть результатом различных эпигенетических маркеров в субпопуляциях. Таким образом, функциональное понимание этих маркеров в гемопоэтических стволовых клетках может дать ключ к пониманию процесса старения и связанных с ним заболеваний.