В недавнем исследовании, опубликованном в Журнале гетероциклической химии , исследователи описали синтез и возможный механизм действия (MOA) двух потенциально тяжелых коронавирусов острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), перепрофилирующих кандидатов в лекарства.

Исследователи рассмотрели ремдесивир и гидроксихлорохин (HCQ), поскольку их фармакокинетика и оптимальная дозировка уже известны.

Кроме того, исследователи систематически анализировали источник инфекции SARS-CoV-2, пути передачи, патогенез и клинические характеристики, чтобы помочь общественности и исследовательскому сообществу понять этот инфекционный патоген.

Фон

Крайне важно сдержать SARS-CoV-2 и предотвратить смертность от коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Основываясь на текущих и ранее опубликованных данных, ученые считают, что ремдесивир и гидроксихлорохин обладают адекватной эффективностью в борьбе с COVID-19.

ГХ является одним из старейших назначаемых препаратов, используемых в клинической практике при малярии, благодаря его относительно низкой стоимости и переносимости. Сульфат HCQ, производное HCQ, представляет собой лекарство для перорального применения, сформулированное Александром Сурреем и Генри Хаммером в 1946 году. Он синтезируется путем введения гидроксильной группы (-OH) в одну из N-этильных групп хлорохин (CQ) фосфат, что резко снижает токсичность последнего.

Оба этих препарата также продемонстрировали эффективность против аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА) и системная красная волчанка (СКВ). В качестве фармакологических средств они также снижают частоту сердечных сокращений. Пероральный прием этих препаратов хорошо переносится, а их МОА относится к категории слабых оснований и иммуномодуляторов.

Более того, оптимальная дозировка сульфата гидроксихлорохина может привести к его сывороточному уровню 1,4–1,5 мкМ у людей. Помимо содержания SARS-CoV-2, сульфат HCQ является безопасным и эффективным противовоспалительным средством. Уровень отложения в тканях почек, печени, легких и селезенки в 200-700 раз выше, чем в плазме. Эти концентрации в сыворотке могут предотвратить заражение SARS-CoV-2 в этих тканях. Клинические исследования показали, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 цитокины находятся в высоких концентрациях в плазме.

California Gold Nutrition, Органическая спирулина, 500 мг, 720 таблеток

Кроме того, многочисленные исследования in vitro показали, что CQ и HCQ могут ингибировать передачу SARS-CoV-2, вмешиваясь в стадию фосфорилирования процесса передачи сигналов вирусной клетки. Результаты многочисленных клинических испытаний подтвердили эти результаты. Но CQ более токсичен, чем HCQ, и передозировка CQ может привести к острому отравлению и смерти. Кроме того, при проверке половинной максимальной эффективной концентрации (EC 50 ) значения для HCQ были неизменно ниже, чем для CQ.

Таким образом, противомалярийный препарат HCQ привлек больше внимания клиницистов и стал возможным кандидатом на повторное использование для лечения COVID-19. Чен и др. провели исследование на 30 пациентах с инфекцией SARS-CoV-2, у которых при сочетании HCQ с регулярным лечением вирусная нагрузка в носоглотке оставалась неизменной до седьмого дня лечения. В другом исследовании с участием 62 пациентов Chen et al. сообщили, что пациентам требовался более короткий период для клинического выздоровления от кашля и лихорадки при введении HCQ в качестве лечения, чем при плацебо. Другие исследования также показали, что сочетание препаратов HCQ с азитромицином может минимизировать выделение вируса у пациентов с COVID-19.

К сожалению, исследования еще не полностью прояснили МОА CQ и HCQ. Однако исследования показали, что эти препараты сначала изменяют pH на поверхности мембраны клетки-хозяина, что приводит к ингибирующему действию на слияние вируса с клеточной мембраной. Более того, они мешают репликации вируса, повреждая нуклеиновые кислоты. В целом, гликозилирование вирусных белков, сборка вируса, высвобождение вируса, транспорт вирусного потомства и родственные процессы обеспечивают противовирусное действие этих препаратов.

Яо и др . показали, что значение EC 50 для CQ составляло 5,47 мкМ в исследовании in vitro . Кроме того, оба этих препарата имеют свойство накапливаться внутри клеток. Кроме того, результаты исследования показали, что значения EC 50 снижались при более длительном времени инкубации как для HCQ, так и для CQ, что указывает на то, что время инкубации влияет на их противовирусную активность. При достаточном времени инкубации эти препараты будут накапливаться в более высоких внутриклеточных концентрациях, что приводит к мощной противовирусной активности.

Из-за широкой доступности HCQ Индийский совет медицинских исследований также рекомендовал этот препарат в качестве профилактического лечения COVID-19 в апреле 2022 года. Его побочные эффекты включали низкий уровень сахара в крови, особенно у людей с анемией, диабетом, заболеваниями, связанными с кровью, сетчаткой. повреждение, проблемы с сердечным ритмом, ухудшение судорог и другие неврологические проблемы. Кроме того, проблемы могут возникнуть из-за взаимодействия между сульфатом гидроксихлорохина и другими препаратами, что приводит к серьезным проблемам со здоровьем.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) одобрило HCQ для лечения COVID-19 в условиях, когда клинические испытания неосуществимы или для неутвержденного симптома. Тем не менее, FDA настоятельно рекомендует пациентам информировать своего лечащего врача о лекарствах от других заболеваний.

Кроме того, эксперименты по молекулярной стыковке показали, что, основываясь на данных о константе ингибирования и энергии связывания, CQ был лучшим вариантом, чем HCQ, с точки зрения ингибирования спайкового белка SARS-CoV-2. Недавние клинические исследования показали, что ремдесивир может эффективно сократить время поиска и снизить вероятность смерти на 62% для тяжелобольных и госпитализированных пациентов с COVID-19. Исследователи синтезировали ремдесивир как P-стереогенное пролекарство исходного нуклеозида GS441524, где ключевым этапом было установление связанного с фосфором стереогенного центра.

Препарат ремдесивир второго поколения включал выделение из комбинации двух промежуточных соединений диастереоизомера с последующей реакцией энантиочистого фосфорилирующего агента посредством нуклеофильных замещений. Недавно Ван и др . продемонстрировали асимметричный путь синтеза ремдесивира с использованием катализируемой бициклимидазолом динамической кинетической асимметричной трансформации (DyKAT) с последующей реакцией между защищенным нуклеозидом и P-рацемическим фосфорилхлоридом посредством реакции сочетания.

Вывод

COVID-19 представляет большой риск для безопасности и здоровья людей во всем мире. По их предварительным оценкам и на основе текущих и опубликованных данных, ремдесивир и гидроксихлорохин продемонстрировали большие перспективы в качестве противовирусной терапии SARS-CoV-2. Изложенные подробности, касающиеся этих препаратов, помогут в последующих исследованиях.