Дети, рожденные недоношенными, имеют более высокий риск когнитивных и сенсорных расстройств, а также бесплодия во взрослом возрасте. В новом исследовании группа исследователей из Inserm, Университетской больницы Лилля и Университета Лилля в лаборатории неврологии и познания Лилля открыла интересные возможности для улучшения своего прогноза.

Проведя исследование редкого заболевания, известного как врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, ученые обнаружили ключевую роль, которую играет фермент, и терапевтический потенциал синтезируемого им нейротрансмиттера — оксида азота — в снижении риска долгосрочных осложнений в случае недоношенности. Их выводы описаны в журнале Science Translational Medicine. Клинические испытания также были начаты в Университетской больнице Лилля в партнерстве с больницей в Афинах (Греция), чтобы пойти дальше и измерить влияние оксида азота на недоношенных детей.

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм — редкое заболевание, характеризующееся задержкой полового созревания или полным отсутствием полового созревания в подростковом возрасте, приводящее к бесплодию. Некоторые формы заболевания вызваны недостаточной выработкой ГнРГ, гормона, вырабатываемого в головном мозге, который дистанционно контролирует развитие и функционирование мужских и женских половых желез через различных посредников.

Директор по исследованиям Inserm Винсент Прево и его команда изучают диалоги между мозгом и остальным телом. Здесь ученые рассмотрели оксид азота, нейротрансмиттер, который регулирует активность нейронов ГнРГ, и, в частности, NOS1, фермент, который его синтезирует.

«Окись азота подавляет электрическую активность нейронов ГнРГ и модулирует высвобождение этого гормона, поэтому дисфункция NOS1 не была исключена как причина врожденного гипогонадотропного гипогонадизма», — объясняет Прево, главный координатор исследования.

Чтобы пойти дальше, его команда сотрудничала с лабораторией в Лозанне (Швейцария), в которой есть когорта из 341 пациента, живущего с этим заболеванием. Используя образцы ДНК, исследователи искали наличие редких мутаций в гене, кодирующем фермент NOS1, и обнаружили пять различных мутаций, которые могли бы объяснить заболевание. У некоторых лиц, помимо проблем с фертильностью, обнаруживались сенсорные и когнитивные расстройства (умственная отсталость или потеря слуха или обоняния).

Применение в контексте преждевременных родов?

Следующий этап исследования заключался в разработке модели мышей с дефицитом NOS1, чтобы лучше понять роль этого фермента. Исследователи выявили проблемы полового созревания, а также сенсорные и неврологические изменения у животных, как это наблюдается у людей с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом. Они также наблюдали обострение миниполового созревания у этих животных. Миниполовое созревание происходит у всех млекопитающих сразу после рождения (у людей в возрасте от одного до трех месяцев) и запускает первоначальную активацию мозга оси, контролирующей воспроизводство, до «настоящего» полового созревания, которое происходит в подростковом возрасте.

Здесь исследователи заметили, что пик полового гормона, связанный с этим мини-половым созреванием, был вдвое выше у мышей с дефицитом NOS1. «Это привлекло наше внимание, потому что недоношенные дети также имеют тенденцию к более интенсивному минипубертатному периоду, чем обычно. И чем выше недоношенность, тем выше риск нейросенсорных и психических осложнений во взрослом возрасте», — повторяет Константина Чачлаки, исследователь Inserm и первый автор исследования. .

Основываясь на этих наблюдениях, исследователи протестировали введение оксида азота мышам с дефицитом NOS1 сразу после их рождения, в период мини-пубертатного периода. То, что они увидели, было обращением всех симптомов, которые у них развились: проблемы полового созревания, сенсорные и неврологические расстройства исчезли. Так было в долгосрочной перспективе, на всю оставшуюся жизнь.

Запуск клинических испытаний

Эти многообещающие результаты могут привести к улучшению ухода за недоношенными детьми. Оксид азота уже вводят некоторым недоношенным детям, чтобы облегчить открытие бронхов в случае затрудненного дыхания.

«В свете этой последовательности наблюдений и практики мы решили организовать клиническое испытание для проверки влияния оксида азота на недоношенных детей путем изучения репродуктивных и нейросенсорных параметров», — объясняют Винсент Прево и Константина Чачлаки, координаторы европейского исследования minNO. проект, посвященный изучению роли миниполового созревания у недоношенных детей. «Введение оксида азота при рождении может снизить риск репродуктивных, сенсорных и интеллектуальных осложнений у недоношенных детей. Это то, что мы собираемся проверить после этих удивительных открытий на мышах», — продолжают они.

Исследование miniNO было запущено в университетской больнице Лилля в партнерстве с больницей в Афинах (Греция). Цель состоит в том, чтобы проверить, будут ли у детей, получающих это лечение, нормальное мини-половое созревание и половое созревание, и будет ли у них меньше сенсорных и неврологических осложнений по сравнению с недоношенными детьми, которым не вводили оксид азота при рождении. Целью клинического испытания является включение 120 пациентов в двух местах (Афины и Лилль) в течение 24 месяцев.