Исследователи из Института Пауля Шеррера PSI в сотрудничестве с ETH Zurich оптимизировали метод диагностики опухолей с использованием радионуклидов. Потенциальные побочные эффекты теперь можно значительно уменьшить с помощью молекулярного трюка. Исследователи сообщают о своих результатах в текущем выпуске научного журнала Bioorganic & Medicinal Chemistry .

С разработкой нового класса так называемых радиофармпрепаратов исследователи смогли решить проблему длительного пребывания радиоактивных веществ в почках. Их подход основан на дополнительном белке, который может расщепляться в почках. Это расщепление отделяет радиоактивное вещество от лекарства, позволяя ему попасть прямо в мочевыводящие пути и вывести его из организма.

Радиофармпрепараты — это лекарства, вводимые путем инъекции, которые можно использовать для обнаружения и борьбы с опухолями в организме. В принципе, эти вещества состоят из радионуклида и биомолекулы. Биомолекула, например антитело или пептид, специфически прикрепляется к определенным поверхностным структурам тканей. Радионуклид испускает излучение, которое можно использовать для обнаружения опухоли или ее уничтожения.

Принцип звучит просто, но на пути к лекарству, готовому к применению, нужно преодолеть множество препятствий. Помимо чисто практических трудностей присоединения радионуклида к биомолекуле, важно и сложно в первую очередь найти правильную молекулу. Мартин Бехе, руководитель группы фармакологии в Центре радиофармацевтических наук PSI, объясняет проблему: «Если молекула слишком специфична, существует опасность, что не все опухоли будут обнаружены. Однако, если она слишком общая, она может связываться со здоровой тканью, что приводит к ложноположительным диагнозам».

Ориентация на внеклеточный матрикс

Однако для подходящих молекул существуют и другие возможные мишени помимо поверхностей опухолей, например, так называемый внеклеточный матрикс. Вместо того, чтобы нацеливаться непосредственно на опухоль, исследовательская группа под руководством Мартина Бехе нацелилась на этот внеклеточный матрикс. Это часть ткани, расположенная между клетками. Вы можете представить себе это пространство как трехмерный каркас, в который встроена клетка — очень сложный и гибкий каркас, так как внеклеточный матрикс находится в постоянном обмене с клеткой и регулирует, например, клеточный рост и внутриклеточный химический баланс. . В патологических процессах, таких как рост раковых клеток, внеклеточный матрикс также играет решающую роль. Многие исследования показывают, что определенные белки, присутствующие в нем, способствуют жизнеспособности раковых клеток. Фактически,

Исследователи во главе с Мартином Бехе из PSI и Виолой Фогель, главой Лаборатории прикладной механобиологии в ETH Zurich, хотят использовать это ремоделирование, чтобы доставить радионуклид в ткань опухоли. В частности, они сосредоточены на одном конкретном белке в матрице, известном как фибронектин. В здоровой ткани фибронектин имеет вытянутую тугую структуру, которая начинает расслабляться по мере прогрессирования заболевания. Мартин Бехе предлагает аналогию: «Вы можете думать об этом как о механической пружине. Когда пружина натянута, между отдельными витками есть большие промежутки, где лекарство не может схватиться. Если, с другой стороны, пружина расслабляется, промежутки закрываются, и аффинность связывания увеличивается». Таким образом, фибронектин подвергается структурным изменениям при сохранении своего химического состава. Однако,

В более раннем исследовании Мартин Бехе и его команда смогли показать, что так называемые фибронектин-связывающие пептиды (FnBP) могут использоваться в качестве переносчиков для целенаправленного переноса радионуклидов во внеклеточный матрикс опухоли. Для этого исследователи объединили фибронектин-связывающий пептид FnBP5 с радиоактивным изотопом индия-111. С помощью этого радиофармпрепарата можно успешно выявлять рак предстательной железы на доклинической стадии. Однако радионуклид накапливается не только в опухоли, но и в почках.

Проблема с почками

Высокие уровни радиоактивных отложений в почках не только мешают визуализации, но и могут повредить почки. Проблема возникает из-за того, что многие белки и пептиды отфильтровываются почками до того, как они выводятся с мочой. Этот сложный процесс может привести к тому, что радионуклиды, связанные с пептидами, будут задерживаться в почках в течение длительного времени, прежде чем они, наконец, полностью разрушатся или переработаются каким-либо другим образом.

Чтобы решить эту проблему, исследователи модифицировали пептид FnBP5 специальным белком, который может расщепляться в почках. Этот белок действует как мостик между исходным пептидом и радионуклидом. Таким образом, FnBP5 все еще может стыковаться с фибронектином и через радионуклид делать опухоль видимой. Но как только модифицированный препарат попадает в почки, лишний добавленный белок отсекается и радионуклид попадает прямо в мочевыводящие пути, а оттуда может быть выведен.

С помощью этого молекулярного трюка исследователи смогли сохранить эффективность оригинального лекарства, эффективно уменьшая радиоактивные отложения в почках.

Бехе: «Мы надеемся, что наши результаты могут быть использованы и для других радиофармацевтических препаратов, которые связаны с аналогичными побочными эффектами».