Пандемия коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) вызвала большие разрушения во всем мире, непосредственно из-за своего воздействия на здоровье человека и из-за немедикаментозных мер, принятых для смягчения ее распространения. После одного года блокировок, социального дистанцирования, ношения масок и закрытия предприятий и учебных заведений множественные варианты вызывающего тяжелый острый респираторный синдром коронавируса 2 (SARS-CoV-2) продолжали быстро появляться в разных частях страны. Мир.

Новое исследование Cell Host & Microbe обсуждает, как мутации ускользания от иммунитета позволяют недавнему варианту SARS-CoV-2 уклоняться от нейтрализующих антител и вызывать прорывные инфекции среди иммунных популяций.

Исследование:  Уклонение от реакции нейтрализующих антител с помощью варианта SARS-CoV-2 BA.2.75. Изображение предоставлено: Sternfahrer / Shutterstock.com

Введение

Среди различных обнаруженных вариантов SARS-CoV-2 наиболее заметными часто были варианты ускользания от иммунного ответа, способные вызывать повторное заражение и прорывные инфекции после естественного заражения и вакцинации соответственно. Другие варианты, способные к более быстрой и широкой передаче или более вирулентному заболеванию, были названы вызывающими озабоченность вариантами SARS-CoV-2 (VOC).

Вариант SARS-CoV-2 Omicron является последним обнаруженным ЛОС. В настоящее время в обращении находится несколько подвариантов Омикрона, что объясняет множество волн Омикрона, зарегистрированных с момента его первоначального появления. К ним относятся первоначальный BA.1, за которым следует BA.2, причем последний связан с конкретными биологическими преимуществами.

BA.2 превратился в несколько подвариантов, включая ранее доминирующие BA 2.12.1 и BA 2.75, которые с тех пор были заменены BA.4 и BA.5. И BA.4, и BA.5 имеют один и тот же шиповидный белок и мутацию L452R, которая связана с высокой степенью устойчивости к нейтрализующим антителам.

BA 2.75 сейчас распространяется в Юго-Восточной Азии; однако он также был обнаружен в других странах мира. Этот подвариант включает девять шиповидных мутаций, некоторые из которых находятся в рецептор-связывающем домене (RBD), что может управлять его характеристиками ускользания от иммунного ответа.

Текущее исследование было направлено на изучение этого аспекта BA.2.75 с использованием нейтрализующих антител (nAb) в сыворотке медицинских работников (HCW), вакцинированных вакцинами с информационной рибонуклеиновой кислотой (mRNA), либо первичными, либо бустерными дозами, а также пациентов, госпитализированных во время Omicron. всплеск.

Результаты исследования

BA.2.75, по-видимому, обладает повышенной устойчивостью к нейтрализации по сравнению с BA.2 при тестировании против обоих типов иммунных сывороток. Оба подтипа Omicron были сильно устойчивы к еАТ по сравнению с родовым штаммом D614G. Только несколько образцов HCW имели 50% титров нейтрализации (NT50) выше предела количественного определения после двух доз мРНК-вакцины.

И наоборот, одна бустерная доза, по-видимому, восстанавливала нейтрализующую способность против Омикрона, независимо от подвариантов. Однако нейтрализующий ответ был в пять раз слабее против BA.2.75 по сравнению с D614G и в четыре раза слабее против BA.2 и BA.2.12.1. Несмотря на это, BA.2.75 нейтрализуется более эффективно, чем BA.4 или BA.5, которые показали 10-кратное ускользание по сравнению с D614G.

После умеренной или тяжелой инфекции Omicron ответ nAb был ниже, чем после введения трех доз вакцины, включая бустерную дозу мРНК. В этих образцах ВА.2 и ВА.2.75 имели одинаковую устойчивость к еАТ; нейтрализация была намного меньше против BA.4/5.

Две или три дозы вакцины повышали титры nAb против BA.2.75 в два и в пять раз меньше, чем D614G соответственно. У невакцинированных пациентов оба показали сопоставимую нейтрализацию, как и BA.2.

Исследователи идентифицировали мутации G446S и N460K, а также реверсивную мутацию R493Q как ответственные за усиленное ускользание nAb с BA.2.75 по сравнению с BA.2. R493Q восстанавливает нейтрализующие эпитопы, по крайней мере частично, в BA.2.75 по сравнению с их потерей в BA.2.

Омикрон демонстрирует пониженную фузогенность, повышенное слияние вируса с клеточными мембранами для проникновения вируса в клетку-мишень. Хотя это верно для всех подтипов Omicron, BA.2.75 более фузогенен, чем BA.2, производя синцитии в два раза больше, чем BA.2.

Используя мутационный анализ, исследователи обнаружили, что это связано с мутацией N460K. Более того, эта мутация, вероятно, увеличивает обработку спайков, что приводит к увеличению доли субъединиц спайков S1 и S2 на 40% и 70% соответственно по сравнению с белком спайка.

Структурное моделирование показало потенциальные способы, с помощью которых эти ключевые мутации влияли на структуру и взаимодействия эктодомена шипа или RBD в комплексе BA.2.75-рецептор по сравнению с комплексами шип-рецептор BA.1/BA.2.

Выводы

Результаты исследования показывают, что BA.2.75 может иметь компенсаторные мутации, позволяющие уклоняться от нейтрализующих антител, при одновременном усилении связывания шиповидных рецепторов. Мутация G446S влияет на эпитоп, отличный от эпитопа R493Q, и вызывает стерические препятствия для связывания nAb. Результатом может быть изменение чувствительности к нАТ класса II и III.

Мутация N460K в BA.2.75 может усиливать образование синцитиев, возможно, благодаря ее взаимодействиям с рецепторным гликаном, которые могут не обнаруживаться в типичных лабораторных условиях. Другие гликаны, обнаруженные в непосредственной близости от нескольких мутаций, обнаруженных в этом подтипе Omicron, помогают усилить сеть гидрофобных взаимодействий, тем самым стабилизируя конформацию белка и его связывание с рецептором.

Дальнейшие исследования должны изучить, как BA.2.75 реагирует на еАТ, индуцированные более новыми бивалентными бустерными вакцинами. Кроме того, для объяснения этих результатов и функционального анализа мутагенеза потребуются экспериментальные подходы, которые более точно представляют структуру этих белков, такие как рентгеновская кристаллография или криоэлектронная микроскопия.