В недавнем исследовании, размещенном на сервере medRxiv *, исследователи выявили отличительные иммунные особенности коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) у пациентов с поздним разрешением легочного фиброза (LR COVID-PF) и ранним разрешением (ER COVID-PF).

Исследователи продемонстрировали, что истощение моноцитов является отличительной чертой тяжелой формы COVID-19. Таким образом, относительное количество моноцитов может служить эффективным прогностическим показателем для определения того, будут ли пациенты с LR COVID-PF иметь стойкие легочные осложнения на ранних стадиях заболевания.

Фон

Почти 30% пациентов с COVID-19 страдают от ранних рентгенологических признаков легочного фиброза (ПФ). Двусторонняя ретикуляция, тракционные бронхоэктазы и сотовое изменение периферического и базилярного распределения характеризуют развивающийся ПФ. Тем не менее, в исследованиях почти не изучались механизмы, провоцирующие прогрессирующий ПФ после COVID-19. Существует острая необходимость в клеточных и молекулярных биомаркерах для выявления пациентов с риском пост-COVID-19 PF.

Об исследовании

В настоящем исследовании исследователи собрали образцы крови уникальной группы из 14 выздоравливающих пациентов с COVID-19 через месяц после заражения коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). Эти пациенты имели постоянную усталость, одышку и ранние признаки легочной лихорадки, наблюдаемые с помощью визуализации и аномальных тестов функции легких (PFTs).

В течение шести месяцев наблюдения симптомы, сужение легких и PF улучшились у некоторых пациентов, но сохранялись у других. Таким образом, исследуемая когорта клинически разошлась и стала ER COVID PF и LR COVID PF. Прежде чем эти две когорты клинически разошлись и стали ER COVID PF и LR COVID PF, команда проанализировала состав их иммунных клеток и экспрессию генов. В качестве контроля они использовали пациентов с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ) соответствующего возраста без респираторных заболеваний и сопоставили их периферические иммунные сигнатуры с таковыми в исследуемой когорте.

Они выполнили секвенирование одноклеточной РНК (sc-RNAseq) и мультиплексное иммунное окрашивание мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), собранных во время первого визита пациентов с COVID-19 после выписки из отделения интенсивной терапии (ОИТ). Команда обработала шесть ER COVID PF, пять LR COVID PF и один образец IPF для sc-RNA-seq. Кроме того, они провели иммуноокрашивание и количественную оценку шести образцов ER COVID-PF, семи LR COVID-PF и пяти образцов IPF.

Результаты исследования

Одним из первых важных наблюдений исследования было то, что циркулирующие моноциты заметно уменьшились у пациентов с LR COVID PF по сравнению с ER COVID PF и здоровым контролем IPF. Кроме того, кластер дифференцировки (CD)8+ Т-клеток пациентов с LR COVID PF повышал экспрессию молекул основного класса гистосовместимости II (MHC-II). И наоборот, они снижали количество своих моноцитов, как это наблюдалось во время анализа дифференциальной экспрессии генов (DEG). У пациентов с ИЛФ также наблюдалось аналогичное снижение количества моноцитов и экспрессии белка изотипа DR человеческого лейкоцитарного антигена (HLA-DR) в моноцитах по сравнению с пациентами с LR COVID PF.

Исследователи отметили корреляцию между количеством моноцитов и результатами тестов функции легких, включая форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) и диффузионную способность легких по монооксиду углерода (DLCO). Моноциты CD16+ экспрессируют больше HLA-DR, чем моноциты CD14+; следовательно, снижение HLA-DR+ CD14+ моноцитов предполагает мобилизацию незрелых моноцитов из костного мозга для экстренного миелопоэза. Действительно, это может служить маркером тяжелого течения COVID-19. Точно так же потеря HLA-DR на моноцитах является установленным маркером иммуносупрессии. В совокупности эти данные указывают на ослабление антиген-опосредованной стимуляции и ингибирование антиген-специфических Т-клеточных ответов, фенотип, ранее связанный с тяжелой дыхательной недостаточностью.

Что наиболее важно, низкая экспрессия HLA-DR более чем через месяц после заражения в когорте LR COVID PF указывала на плохое выздоровление. Напротив, ER COVID PF поддерживал или восстанавливал экспрессию HLA-DR. Поскольку экспрессия HLA-DR была снижена исключительно на моноцитах CD16+ у пациентов с ИЛФ, возникли вопросы относительно механизмов, регулирующих экспрессию HLA-DR в моноцитах. У пациентов с ИЛФ это может указывать на иммунный парез, в то время как при COVID-ЛФ усиленная миграция моноцитов в легкие может быть причиной экстренного миелопоэза и, в конечном итоге, состояния истощения. Тем не менее, будущие исследования должны тщательно изучить дисфункцию моноцитов при ПФ, чтобы определить, какие субпопуляции моноцитов затронуты.

Выводы

Текущее исследование показало, что обилие циркулирующих моноцитов может помочь определить, чей ПФ после COVID-19 разрешится или сохранится. Тем не менее, дальнейшие лонгитюдные исследования должны критически оценить течение заболевания у пациентов с ПФ после COVID-19. Что еще более важно, наблюдение, что пациенты с LR COVID-19 PF систематически истощали моноциты или рекрутировали их в легкие или другие ткани, дает возможность исследовать, может ли ингибирование рекрутирования моноцитов служить методом улучшения восстановления после пост-COVID-19 PF.

*Важное замечание

medRxiv публикует предварительные научные отчеты, которые не рецензируются экспертами и, следовательно, не должны рассматриваться как окончательные, направляющие клиническую практику/поведение, связанное со здоровьем, или рассматриваться как установленная информация.