В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature , исследователи выявили генетические ассоциации патогенеза инсульта.

На инсульт приходится около 12% смертей в мире, и он является второй по значимости причиной смерти. Инсульт в первую очередь вызывается ишемией головного мозга и, реже, внутримозговым кровоизлиянием (ВМК). Основными этиологическими подтипами церебральной ишемии являются кардиоэмболический инсульт (CES), атеросклеротический инсульт крупных артерий (LAS) и инсульт мелких сосудов (SVS).

Частота подтипов инсульта варьируется в зависимости от предков, с повышенной распространенностью ICH и SVS у африканцев и азиатов по сравнению с европейцами. Генетические локусы, связанные с инсультом, в первую очередь идентифицированы у лиц европейского происхождения. Мета-анализ самого обширного полногеномного ассоциативного исследования (GWAS) (MEGASTROKE) выявил на сегодняшний день 32 локуса риска инсульта.

Исследование и выводы

В настоящем исследовании исследователи изучили генетические ассоциации с патогенезом инсульта. Метаанализ GWAS, взвешенный с обратной дисперсией (IVW) с фиксированным эффектом, включал 29 популяционных когорт, включающих 110 182 пациента с инсультом и 1 503 898 человек из контрольной группы. Исследуемая популяция включала лиц следующих предков: европейцев, восточноазиатов, афроамериканцев, выходцев из Южной Азии и латиноамериканцев.

Анализы проводились для любого ишемического инсульта (ИИИ) независимо от подтипов, подтипов ишемического инсульта (ВМК, СВС, КЭС, ЛАС) и любого инсульта (ИС). В мета-анализах IVW более 7,5 миллионов однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) были проверены на наличие связи с инсультом. Исследователи идентифицировали варианты, связанные с инсультом, в 60 локусах с полногеномной значимостью, включая 33 новых локуса.

Большинство ассоциаций для этих локусов было с AS (48, 22 новых) и AIS (48, 18 новых). Подтипы AIS были недоступны для некоторых когорт; тем не менее, полногеномная значимость была достигнута для семи локусов для SVS, восьми для CES и четырех для LAS. В метаанализе перекрестного происхождения полногеномная значимость была достигнута для 53 локусов. Тридцать пять локусов были полногеномно значимыми у европейцев, шесть у выходцев из Восточной Азии, два у афроамериканцев и один у выходцев из Южной Азии.

Три новых значимых для всего генома локуса были идентифицированы для AS во вторичном GWAS перекрестного происхождения с использованием мета-регрессии генетической ассоциации нескольких предков (MR-MEGA). Кроме того, у европейцев и выходцев из Восточной Азии был проведен вторичный анализ множественных признаков GWAS (MTAG) для повышения статистической мощности подтипов AIS за счет включения признаков, коррелирующих с подтипом инсульта.

У европейцев авторы идентифицировали 11 дополнительных локусов, связанных с LAS, пять с SVS и три с CES. В целом, 89 (в том числе 61 новый) локусов были идентифицированы как факторы риска инсульта в результате первичного (IVW) и вторичного (MTAG и MR-MEGA) анализов.

Анализ путей универсального генного ассоциативного исследования 2 (VEGAS2) показал значительное обогащение локусов риска инсульта в путях, вовлеченных в 1) негативную регуляцию свертывания, 2) карбоксилирование амино-концевых остатков глутамата для активации белков, связанных с коагуляцией, и 3 ) передача сигналов, опосредованная ангиопоэтиновым рецептором Tie2.

Затем был реализован трехсторонний подход к поиску лекарств для профилактики/лечения инсульта на основе геномики. Во-первых, авторы наблюдали значительное обогащение с использованием генома для репозиционирования лекарств (GREP) для генов, связанных с инсультом, в генах-мишенях для лекарств для кроветворных органов и крови.

Во-вторых, используя Trans-Phar для оценки отрицательных корреляций между генетически детерминированными и регулируемыми соединениями профилями экспрессии генов, авторы наблюдали отрицательные корреляции GR.32191 (антагонист рецептора тромбоксана A2) для CES и BRD.A22514244 (лекарственная мишень неизвестна) для SVS. В-третьих, они обнаружили причинно-следственные связи девяти белков плазмы с риском инсульта, используя локусы количественных признаков белка (pQTL).

Кроме того, команда исследовала, может ли оценка генетического риска (GRS), основанная на локусах риска из метаанализа АС межпредкового IVW, выявлять людей с повышенным риском AIS с учетом клинических факторов риска в пяти клинических испытаниях по всему спектру кардиометаболических заболеваний. . Первичный анализ включал 51 288 европейцев; из них 960 разработали АИС в течение трех лет. Более высокий GIGASTROKE GRS был связан с повышенным риском AIS у европейцев. Эта связь была более устойчивой, чем у более ранней версии MEGASTROKE GRS.

Выводы

Метаанализ GWAS более чем 1,6 миллиона участников из пяти разных предков выявил 89 локусов риска инсульта и его подтипов. Шестьдесят локусов были идентифицированы с помощью первичных анализов IVW и 29 с помощью вторичных анализов MTAG и MR-MEGA. Среди предков была значительная предрасположенность к инсульту. Уровень достоверности для этих локусов был промежуточным/высоким для 87% локусов первичного риска и 60% для вторичных локусов.

Используя данные пяти клинических исследований с участием пациентов с кардиометаболическими заболеваниями, авторы продемонстрировали, что GRS от разных предков, независимо от клинических факторов риска, является предиктором ишемического инсульта. Хотя в испытаниях в основном участвовали европейцы, стабильные результаты были отмечены и у более мелких участников из Восточной Азии. Эти результаты предоставили важную информацию о патогенезе инсульта для будущих исследований, инструментов для прогнозирования генетического риска по предкам и выявили потенциальные мишени для лекарств для вмешательства.