Спиноцеребеллярные атаксии представляют собой группу нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся дегенерацией клеток Пуркинье, основного класса нейронов мозжечка. Возникающая в результате дисфункция мозжечка приводит к тому, что пациенты испытывают потерю координации движений и контроля.

Было обнаружено, что один подтип заболевания, спиноцеребеллярная атаксия типа 14 (SCA14), вызывается мутациями в протеинкиназе С-гамма (PKCγ), ферменте, который регулирует другие белки в клетках Пуркинье. Но как именно эти мутации изменяют функцию фермента, что в конечном итоге приводит к нейродегенерации, оставалось неизвестным.

В новом исследовании, опубликованном 27 сентября 2022 года в журнале Science Signaling , исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружили, что мутации, связанные с SCA14, нарушают аутоингибирование и деградацию PKCγ, что приводит к повышению уровня активности фермента. Эта устойчивая «дырявая» активность изменяет фосфопротеом клеток Пуркинье, вызывая патологию мозжечка.

Наши результаты раскрывают важные механизмы, лежащие в основе спиноцеребеллярной атаксии, и позиционируют PKCγ как многообещающую терапевтическую мишень для этого нейродегенеративного заболевания».

Александра С. Ньютон, доктор философии, старший автор, заслуженный профессор фармакологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего

Чтобы понять, как мутации, связанные с SCA14, влияют на функцию фермента, исследователи сначала измерили уровни активности различных вариантов PKCγ в культивируемых клетках. По сравнению с более распространенными вариантами PKCγ, варианты с мутациями SCA14 в доменах C1A и C1B белка показали значительно повышенную ферментативную активность, что, как подтвердили дальнейшие эксперименты, было связано с конформационными изменениями, которые нарушают аутоингибирование и деградацию фермента.

Аутоингибирование представляет собой местный регуляторный механизм, в котором определенные домены в структуре молекулы подавляют свою собственную функцию.

Затем исследователи обнаружили, что повышенная активность PKCγ приводит к каскаду последующих изменений в состоянии фосфорилирования клеточной среды, в частности, к нарушению регуляции сигнальных путей, участвующих в развитии аксонов и структуре цитоскелета.

Степень нарушенного аутоингибирования PKCγ коррелирует с тяжестью заболевания, а мутации, вызывающие особенно высокий уровень активности PKCγ, также связаны с более ранним возрастом начала заболевания.

Сама PKCγ регулируется внутриклеточным кальцием, и многие другие типы спиноцеребеллярной атаксии вызываются мутациями, влияющими на гомеостаз кальция. Таким образом, авторы предполагают, что нацеливание на PKCγ может скорректировать этот более широкий сигнальный путь и оказаться эффективным при лечении множественных форм заболевания.

«Это открывает широкие возможности для терапевтического воздействия на PKCγ не только при SCA14, но и при многих других подтипах спиноцеребеллярной атаксии», — сказал Ньютон.