Недавнее  исследование Nature Reviews Immunology  обобщило эффективность нейтрализующих антител , которые нацелены на четыре основных участка шиповидного белка (S) коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), а именно на рецептор-связывающий домен (RBD) в субъединице S1, область пептида слияния в субъединице S2, область спирали стебля и N-концевой домен.

Обзорная статья: Широко нейтрализующие антитела к SARS-CoV-2 и другим коронавирусам человека . Кредит изображения: Huen Structure Bio / Shutterstock

Различные типы коронавирусов

За последние несколько десятилетий появилось несколько патогенных коронавирусов человека (HCoV), вызвавших эпидемии и пандемии во всем мире. Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) впервые появился в 2003 г., коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) — в 2012 г., а SARS-CoV-2 — в 2019 г., которые вскоре распространились по всему миру, вызвав коронавирусную болезнь 2019 г. COVID-19 пандемия.

Родовой штамм SARS-CoV-2 в значительной степени эволюционировал в ряд вариантов, классифицированных как варианты, вызывающие озабоченность (VOC), и варианты, представляющие интерес (VOI). К сожалению, несколько вариантов SARS-CoV-2 снизили эффективность вакцин против COVID-19, поэтому крайне важно разработать широко нейтрализующие антитела для профилактических и терапевтических целей. 

Хотя у SARS-CoV-2 более низкий коэффициент летальности, чем у SARS-CoV и MERS-CoV, он имеет высокий уровень инфицирования. Коронавирусы принадлежат к семейству  Coronavirida  , которое подразделяется на четыре основных рода, включая альфакоронавирусы (альфа-КоВ), бетакоронавирусы (бета-КоВ), гаммакоронавирусы (гамма-КоВ) и дельтакоронавирусы (дельта-КоВ). 

Как правило, альфа-КоВ и бета-КоВ заражают млекопитающих, тогда как гамма-КоВ и дельта-КоВ в первую очередь заражают виды птиц. SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV и HCoV (HCoV-HKU1 и HCoV-OC43) относятся к бетакоронавирусам.

Основные факторы, связанные с вирусной инфекцией

HCoV представляют собой одноцепочечные РНК-вирусы, которые содержат фосфорилированные нуклеокапсидные (N) белки с ядрами, инкапсулированными фосфолипидными бислоями с образованием сферических частиц, характеризующихся наличием S-белка на внешней поверхности. Белок S содержит домены S1 и S2, которые играют ключевую роль в вирусной инфекции.  

Рецептор-связывающий домен (RBD) домена S1 распознает рецепторы поверхности клетки-хозяина, что является первым этапом вирусной инвазии. Домен S2 отвечает за слияние мембран, позволяя вирусному геному проникать в клетку-хозяина. Двумя другими факторами, связанными с вирусной инфекцией, являются фурин и трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2).

SARS-CoV и SARS-CoV-2 используют рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) хозяина, в то время как MERS-CoV использует дипептидилпептидазу 4 (DPP4) для проникновения в клетку-хозяина. 

Патогены распознаются нейтрализующими антителами (нАТ) или ненейтрализующими антителами (не-нАТ). Как правило, еАТ могут более эффективно снижать титры патогенов и защищать клетки-хозяева от инфекции. Как указано выше, настоящее исследование в основном сосредоточено на нейтрализующих антителах широкого спектра действия (bnAb), нацеленных на нейтрализующие эпитопы в N-концевом домене (NTD), стволовой спирали (SH), RBD субъединицы S1 и слитом пептиде (FP ) области в субъединице S2.

НДТ

4A8 был признан одним из первых nAb, направленных на NTD. В NTD имеется пять структурных петель, т.е. N1-N5, из которых N3 и N5 опосредуют взаимодействие с 4А. Другие mAb, нацеленные на NTD, включают COV2-2676, 5-24 и COV2-2489, которые идентифицируют эпитопы, состоящие из петель N1, N3 и N5. 

Многие варианты SARS-CoV-2 содержат мутации в суперсайте NTD, что снижает нейтрализующую эффективность mAb, распознающих суперсайт NTD. Например, бета-штамм SARS-CoV-2 включает делецию аминокислотных остатков NTD в районе 242–244, что делает 4A8, 4–8 и 5–24 неэффективными.

РБР

Большинство антител против SARS-CoV-2 нацелены на RBD, которые были разделены на разные классы в зависимости от эпитопов-мишеней. Классификация Barnes et al. чаще всего упоминается, в котором антитела, нацеленные на RBD, сгруппированы в четыре класса на основе их способа связывания с белком S.

Антитела класса 1 и класса 2, нацеленные на RBD, имеют тенденцию терять свои нейтрализующие способности с появлением ЛОС SARS-CoV-2, которые несут новые мутации в RBM. Следовательно, их нейтрализующее дыхание ограничено. Напротив, антитела класса 3 и класса 4, которые связываются с высококонсервативными эпитопами, более эффективно нейтрализуют варианты SARS-CoV-2 и другие SARS-подобные коронавирусы. 

В будущем разработка вакцины против COVID-19, нацеленной на консервативные эпитопы, может выявить мощные антитела широкого спектра действия, которые могут быть эффективны против нынешних и недавно появившихся вариантов SARS-CoV-2.

Область S2 SH

Как указано выше, S-белок SARS-CoV-2 содержит субъединицы S1 и S2. Большинство nAb SARS-CoV-2 нацелены на нейтрализующие эпитопы в RBD в субъединице S1 и NTD. Однако эти эпитопы склонны к мутациям, что увеличивает вероятность ускользания вируса от иммунного ответа.

По сравнению с доменом S1 нейтрализующие эпитопы в субъединице S2 более консервативны. Следовательно, nAb, нацеленные на эпитопы S2, имеют большую вероятность вызывать nAb широкого спектра действия к SARS-CoV-2 и другим HCoV. Например, S2P6 в целом нейтрализует все бета-CoV, воздействуя на субъединицу S2.

S2 FP

Домены S2 FP высококонсервативны среди всех родов коронавирусов, что указывает на возможность индукции антител широкого спектра действия. Некоторые из полученных антител, нацеленных на этот эпитоп, проявляли превосходную нейтрализующую активность против альфа-КоВ, бета-КоВ, гамма-КоВ и дельта-КоВ.

Антитела к COV44-62 и COV44-79, выделенные от выздоравливающих пациентов с COVID-19, могут связываться с областью S2 FP. COV44-62 взаимодействовал с доменом S2 SARS-CoV-2 и нейтрализовал бета-CoV и MERS-CoV.