Новое исследование Университета Цинциннати подтверждает гипотезу о том, что болезнь Альцгеймера вызвана снижением уровня определенного белка, что противоречит преобладающей теории, которая недавно была поставлена ​​под сомнение.

Исследователи Калифорнийского университета под руководством Альберто Эспая, доктора медицины, и Андреа Стурчио, доктора медицины, в сотрудничестве с Каролинским институтом в Швеции опубликовали исследование 4 октября в Журнале болезни Альцгеймера.

Оспаривание доминирующей гипотезы

Исследование сосредоточено на белке под названием бета-амилоид. Белок обычно выполняет свои функции в головном мозге в растворимой форме, то есть растворимой в воде, но иногда он затвердевает в виде комков, известных как амилоидные бляшки.

Общепринятое мнение в области исследования болезни Альцгеймера на протяжении более 100 лет гласило, что болезнь Альцгеймера вызывается накоплением амилоидных бляшек в головном мозге. Но Эспей и его коллеги предположили, что бляшки являются просто следствием снижения уровня растворимого бета-амилоида в головном мозге. Эти уровни снижаются, потому что нормальный белок в условиях биологического, метаболического или инфекционного стресса трансформируется в аномальные амилоидные бляшки.

«Парадокс заключается в том, что у многих из нас с возрастом в мозгу накапливаются бляшки, но у очень немногих из нас с бляшками развивается слабоумие», — сказал Эспей, профессор неврологии в Медицинском колледже Калифорнийского университета, директор и заведующий кафедрой. из Семейного центра болезни Паркинсона и двигательных расстройств Джеймса Дж. и Джоан А. Гарднер при Гарднерском институте неврологии Калифорнийского университета и врач UC Health. «Тем не менее, бляшки остаются в центре нашего внимания, поскольку они связаны с разработкой биомаркеров и терапевтическими стратегиями».

Стуркио отметил, что многие научные исследования и клинические испытания на протяжении многих лет были направлены на уменьшение амилоидных бляшек в головном мозге, а некоторые из них уменьшали количество бляшек, но до объявления 27 сентября о положительном исследовании Biogen и Eisai (леканемаб) ни одно из них не замедлило прогрессирование. болезни Альцгеймера. Что еще более важно, в поддержку их гипотезы в некоторых клинических испытаниях, которые снижали уровни растворимого бета-амилоида, у пациентов наблюдалось ухудшение клинических исходов.

Я думаю, что это, вероятно, лучшее доказательство того, что снижение уровня растворимой формы белка может быть токсичным. После этого пациентам стало хуже».

Андреа Стурчио, доктор медицинских наук, первый автор и адъюнкт-инструктор Медицинского колледжа Калифорнийского университета

Результаты исследований

Предыдущее исследование группы показало, что независимо от накопления бляшек в мозгу люди с высоким уровнем растворимого бета-амилоида были когнитивно нормальными, в то время как люди с низким уровнем белка с большей вероятностью имели когнитивные нарушения.

В текущем исследовании ученые проанализировали уровни бета-амилоида у подгруппы пациентов с мутациями, которые предсказывают гиперэкспрессию амилоидных бляшек в головном мозге, что, как считается, повышает вероятность развития у них болезни Альцгеймера.

«Эти мутации основаны на одном из самых сильных подтверждений гипотезы о амилоидной токсичности», — сказал Стуркио. «Мы изучили эту популяцию, потому что она предлагает самые важные данные».

Даже в этой группе пациентов, которые, как считается, имеют самый высокий риск болезни Альцгеймера, исследователи обнаружили такие же результаты, как и при исследовании населения в целом.

«Мы обнаружили, что люди, у которых уже накапливаются бляшки в мозгу и которые способны генерировать высокие уровни растворимого бета-амилоида, имеют меньший риск развития деменции в течение трехлетнего периода», — сказал Эспей.

NOW Foods, жидкий хлорофилл, аромат натуральной мяты, 473 мл (16 жидк. унций)

Исследование показало, что при исходном уровне растворимого бета-амилоида в головном мозге выше 270 пикограммов на миллилитр люди могут оставаться когнитивно нормальными независимо от количества амилоидных бляшек в их мозгу.

«Это слишком логично, если вы отстранены от предубеждений, которые мы создали слишком долго, что нейродегенеративный процесс вызван чем-то, что мы теряем, бета-амилоидом, а не тем, что мы приобретаем, амилоидными бляшками», — сказал Эспей. «Вырождение — это процесс потери, и то, что мы теряем, оказывается гораздо важнее».

Следующие шаги

Стурчио сказал, что исследования продвигаются вперед, чтобы выяснить, является ли повышение уровня растворимого бета-амилоида в мозге полезной терапией для пациентов с болезнью Альцгеймера.

Эспей сказал, что будет важно обеспечить, чтобы повышенные уровни белка, введенного в мозг, не превратились затем в амилоидные бляшки, поскольку растворимая версия белка необходима для нормальной функции, чтобы оказывать влияние на мозг.

Исследователи заявили, что в более широком масштабе аналогичная гипотеза о том, что вызывает нейродегенерацию, может быть применена к другим заболеваниям, включая болезнь Паркинсона и болезнь Крейтцфельдта-Якоба, и исследования в этих областях также продолжаются.

Например, при болезни Паркинсона нормальный растворимый белок в головном мозге, называемый альфа-синуклеином, может превращаться в отложения, называемые тельцами Леви. Исследователи предполагают, что болезнь Паркинсона вызвана не скоплением телец Леви в головном мозге, а снижением уровня нормального растворимого альфа-синуклеина.

«Мы выступаем за то, чтобы при всех дегенеративных заболеваниях более значимой была потеря нормальных белков, а не измеримая доля аномальных белков», — сказал Эспей. «Чистый эффект — это потеря, а не увеличение белков, поскольку мозг продолжает уменьшаться по мере прогрессирования этих заболеваний».

Эспей сказал, что видит будущее с двумя подходами к лечению нейродегенеративных заболеваний: реанимационной медициной и прецизионной медициной.

Спасательная медицина выглядит как текущая работа, направленная на изучение того, приводит ли повышение уровня ключевых белков, таких как бета-амилоид, к лучшим результатам.

«Интересно, что леканемаб, антиамилоидный препарат, недавно признанный полезным, делает то, чего не делает большинство других антиамилоидных препаратов, помимо снижения уровня амилоида: он повышает уровень растворимого бета-амилоида», — сказал Эспей.

С другой стороны, точная медицина предполагает более глубокое понимание того, что в первую очередь вызывает снижение уровня растворимого бета-амилоида, будь то вирус, токсин, наночастица или биологический или генетический процесс. Если первопричина будет устранена, уровни белка не нужно будет повышать, потому что не будет трансформации растворимых нормальных белков в амилоидные бляшки.

Эспай сказал, что точная медицина будет учитывать тот факт, что нет двух одинаковых пациентов, обеспечивая более персонализированное лечение. Исследователи добились прогресса в точной медицине с помощью Cohort Biomarker Programme в Цинциннати, проекта, направленного на разделение нейродегенеративных заболеваний по биологическим подтипам, чтобы сопоставить методы лечения, основанные на биомаркерах, с теми, которые, скорее всего, принесут пользу от них.

«Программа Cohort Biomarker в Цинциннати посвящена работе над первым успехом в области точной медицины в этом десятилетии», — сказал Эспей. «Благодаря распознаванию биологических, инфекционных и токсических подтипов болезней Паркинсона и Альцгеймера у нас будут специальные методы лечения, которые могут замедлить прогрессирование заболевания».