Новое исследование, проведенное Институтом медицинских исследований Гарвана, показывает, как повышение внутренней температуры тела может вызвать вспышки воспаления у людей с редким генетическим аутовоспалительным заболеванием.

Рецессивное заболевание, называемое дефицитом мевалонаткиназы (MKD), вызывается мутациями в гене мевалонаткиназы, основного фермента, присутствующего во всех клетках организма. Недостаток этого фермента приводит к накоплению аномальных белков, что приводит к нарушению работы клеток иммунной системы и вызывает воспаление.

Заболевание обычно появляется в раннем детстве, и пациенты испытывают регулярные эпизоды высокой температуры и кожной сыпи, язв, увеличения лимфатических узлов и болей в животе . Очень тяжелое заболевание также вызывает неврологические проблемы и проблемы с развитием и может привести к летальному исходу.

«Наше исследование дает захватывающее новое понимание лежащей в основе физиологии MKD и того, что может вызывать воспалительные вспышки, открывая потенциальные новые способы лечения этого разрушительного расстройства», — говорит профессор Майк Роджерс, руководитель лаборатории костной терапии в Гарване.

Новое исследование опубликовано в Журнале клинических исследований.

Было очень мало прогресса в понимании MKD и, в частности, того, что вызывает обострение заболевания у пациентов с MKD. Одной из основных причин этого недостатка знаний является отсутствие подходящих животных моделей для изучения механизмов болезни».

Доктор Гарван Марсия Муньос, ведущий автор исследования

Команда использовала подходы к редактированию генов для разработки новых моделей мышей, которые имитируют метаболическую мутацию, присутствующую у пациентов с MKD. «Например, повышение внутренней температуры тела, которое могло произойти при стрессе или легкой инфекции, ухудшило воздействие мутантного фермента и привело к резкому накоплению аномальных белков. Это вероятная причина воспалительных вспышек в пациентов», — говорит доктор Муньос.

Nature's Way, Chlorofresh, жидкий хлорофилл, с ароматом мяты, 132 мг, 473,2 мл (16 жидк. унций)

Почему MKD имеет широкий диапазон тяжести заболевания, плохо изучено. «Заболевание вызывается наличием двух копий мутантного гена, и известно более 250 мутаций, поэтому трудно предсказать, какая комбинация вызывает легкую или тяжелую версию MKD», — говорит профессор Роджерс.

Исследователи разработали различные комбинации мутаций в моделях заболевания с активностью фермента на уровне 10% или 20% от нормального уровня.

«Мы обнаружили, что существует порог активности фермента. При активности около 20% заболевание отсутствует. Болезнь начинает проявляться, если активность фермента падает ниже этого порога, когда действительно проявляется влияние на белки», — говорит профессор Роджерс.

У мышей с активностью фермента 20% заболевание было очень легким, в то время как у животных с активностью 10% были явные признаки заболевания и более высокие уровни аномальных белков.

Важно отметить, что повышение температуры тела снижало активность ферментов до почти неопределяемого уровня, что приводило к очень большому количеству аномальных белков.

«Мы можем начать использовать эту информацию для прогнозирования; например, измеряя уровень аномальных белков в образцах крови, мы можем предвидеть тяжесть симптомов», — говорит профессор Роджерс. «Врачи могли бы использовать эти знания для диагностики и лечения болезни».

Важно отметить, что исследователи также обнаружили, что белок под названием NLRP3 играет роль в воспалительном процессе MKD. Из-за его участия в широком спектре воспалительных заболеваний в настоящее время существует большой интерес к разработке блокаторов NLRP3 для использования в клинике. Это открытие предполагает, что нацеливание на NLRP3 может быть новым подходом к лечению MKD.

Новые результаты приветствует Натали Бильярд, родительница 13-летней девочки с редким аутовоспалительным заболеванием, которое ей диагностировали в младенчестве. «Пятьдесят лет назад болезнь моей дочери называли «несовместимой с жизнью». Мы прошли долгий путь благодаря таким людям, как профессор Роджерс, и исследованиям, которые проводит его команда. Это дает нашим детям шанс на жизнь», — говорит она.