Когда в организме возникает рак, он начинается с опухолевых клеток, которые быстро растут, делятся и в конечном итоге распространяются. Но что позволяет этим зарождающимся опухолевым клеткам уклоняться от иммунной системы организма, которая создана для выявления и отражения атаки таких дефектных клеток? Ответ на этот вопрос, который долгое время озадачивал ученых, может стать ключом к открытию более эффективных методов лечения рака. методы лечения, которые отключают подрывные маневры опухолей и позволяют иммунной системе выполнять свою работу.

Теперь группа исследователей из Гарвардской медицинской школы определила способ, с помощью которого опухолевые клетки могут отключать иммунную систему, позволяя опухоли беспрепятственно расти. Исследование, проведенное в основном на мышах и опубликованное 29 сентября в журнале Science , показывает, что опухолевые клетки с определенной мутацией выделяют химическое вещество, метаболит, который ослабляет близлежащие иммунные клетки, делая их менее способными убивать раковые клетки.

Полученные данные раскрывают важные детали того, как опухоли дезактивируют иммунную систему, и подчеркивают роль метаболитов опухоли в этом процессе. Результаты также указывают на существенную роль области вокруг опухоли -; микроокружение опухоли — ; играет в росте рака.

Если результаты будут выяснены в ходе дальнейших исследований, они в конечном итоге могут помочь ученым разработать более совершенные, более целенаправленные методы лечения рака, рост которых подпитывается этим механизмом.

Наше исследование выдвигает на первый план иммунный компонент в этом типе рака, который не был полностью оценен ранее. Теперь мы знаем, что метаболит, вырабатываемый опухолевыми клетками, может воздействовать на близлежащие иммунные клетки, делая окружающую среду менее враждебной для рака».

Марсия Хейгис, старший автор, профессор клеточной биологии, Институт Блаватника в HMS

Разжигание рака

В течение последних 15 лет лаборатория Хейгиса изучает механизмы, подпитывающие рак, в том числе метаболиты опухоли, которые помогают раковым клеткам выживать и расти. Исследование привело Хейгиса и его коллег к иммунной системе, которая подавляет рост опухоли, направляя иммунные клетки в микроокружение опухоли, чтобы убить опухолевые клетки. Но как именно взаимодействуют опухолевые и иммунные клетки? Почему одни опухоли выживают после иммунной атаки, а другие нет?

«Нас очень заинтересовало понимание того, как метаболиты опосредуют взаимодействие между опухолевыми и иммунными клетками», — сказал Хейгис.

Ученые решили сосредоточить свою работу на опухолях с мутацией в гене под названием изоцитратдегидрогеназа, или IDH . Мутации IDH встречаются примерно в 3,5 процентах случаев рака, включая солидные виды рака, такие как глиомы, и рак крови, такой как острый миелоидный лейкоз. Фактически, примерно 80 процентов глиом низкой степени злокачественности и вторичных глиобластом имеют мутацию IDH . Опухолевые клетки, содержащие эту мутацию, секретируют D-2-гидроксиглутарат (D-2HG), метаболит, обычно не обнаруживаемый в больших количествах в организме человека.

Предыдущие исследования показали, что D-2HG способствует росту опухолевых клеток, изменяя их генетические пути, чтобы навсегда преобразовать их в более агрессивное, быстро делящееся состояние. Однако очень мало исследований изучали, как D-2HG влияет на другие клетки в микроокружении опухоли, включая CD8+ T-клетки -; иммунные клетки, которые выделяют белки, называемые гранзимами, и другие иммунные химические вещества, называемые цитокинами, для уничтожения раковых клеток.

«У нас была неполная картина, потому что основное внимание уделялось пониманию того, как этот метаболит непосредственно влияет на раковые клетки, тогда как его влияние на окружающие клетки изучено меньше», — пояснил Хейгис.

В новом исследовании аспирант и первый автор Джулия Нотаранджело провела серию экспериментов на моделях мышей, чтобы выяснить, как D-2HG взаимодействует с CD8+ Т-клетками в микроокружении опухоли.

Во-первых, исследователи установили, что CD8+ Т-клетки чувствуют D-2HG в своем окружении и поглощают его. Затем они продемонстрировали, что как только CD8+ Т-клетки подвергались воздействию концентрации D-2HG, продуцируемой опухолью, иммунные клетки немедленно замедляли свою пролиферацию и теряли способность убивать опухолевые клетки. В частности, D-2HG дезактивировал Т-клетки, ингибируя ключевой метаболический фермент, называемый лактатдегидрогеназой, который играет роль в производстве цитокинов и гранзимов, помогая Т-клеткам пролиферировать и поддерживая способность Т-клеток уничтожать опухоли. Когда D-2HG был удален, Т-клетки восстановили свою способность убивать опухолевые клетки, предполагая, что этот процесс обратим.

В другой серии экспериментов ученые отслеживали D-2HG и CD8+ Т-клетки в опухолях глиомы человека с мутациями IDH . Они обнаружили, что области опухоли с более высоким уровнем D-2HG имели более низкие уровни инфильтрации Т-клеток, в то время как области опухоли с большим количеством Т-клеток имели более низкие уровни D-2HG; тем самым подтверждая результаты мышиной модели.

«Мы обнаружили, что этот метаболит, выделяемый опухолью, захватывает нормальный защитный механизм организма и вызывает его разрушение», — сказал Хейгис. Однако она подчеркнула, что «это только одна часть головоломки, и основные вопросы в этой области остаются».

Например, она надеется, что будущие исследования позволят глубже изучить D-2HG, чтобы определить дополнительные мишени и изучить, как метаболит влияет на другие клетки; в том числе другие иммунные клетки -; в микроокружении опухоли.

«Первоначально эта область была сосредоточена на функциях опухолевых клеток этого метаболита, и я думаю, что теперь дверь открыта для других исследований, чтобы посмотреть, как он влияет на иммунные клетки и микроокружение в целом», — сказал Хейгис. Она добавила, что такая работа может выйти за рамки D-2HG, чтобы исследовать, как другие метаболиты, выделяемые опухолями, реконструируют микроокружение опухоли.

Лаборатория Хейгиса недавно опубликовала статью в Cell Metabolism , показывающую, что лактат, вырабатываемый опухолевыми клетками, аналогичным образом снижает способность близлежащих CD8+ Т-клеток уничтожать рак.

Хейгис также заинтересован в понимании важности этого механизма D-2HG-T-клеток у пациентов, получавших ингибиторы IDH ; существующие лекарства, которые борются с ростом опухоли, блокируя мутации IDH , чтобы уменьшить продукцию D-2HG.

«Мы до сих пор не знаем терапевтического значения этого исследования: работают ли ингибиторы ИДГ частично, повышая активность иммунной системы, или они действуют только непосредственно на раковые клетки?» — спросил Хейгис.

Хейгис подчеркнула, что ее исследование направлено на раскрытие основных биологических механизмов того, как опухолевые клетки используют метаболиты для подавления иммунной системы. Тем не менее, она надеется, что в долгосрочной перспективе ученые смогут использовать ее открытия, наряду с дополнительными исследованиями, для разработки методов лечения, которые используют взаимодействие между раковыми клетками и иммунными клетками.