Несмотря на то, что психоделики запрещены для рекреационного использования, они демонстрируют большие перспективы в качестве лечения тяжелой депрессии и тревоги, а также алкогольной зависимости и других состояний. Некоторые защитники и ученые считают, что настоящее психоделическое путешествие — галлюцинации и глубокие эмоциональные переживания — приводит к длительному терапевтическому эффекту. Другие ученые предполагают, что если бы у таких лекарств можно было устранить «путешествие», то остался бы только терапевтический эффект. Исследователи из UNC-Chapel Hill, UC San Francisco, Yale, Duke и Stanford сделали важный шаг к ответу на этот вопрос.

Опубликованное в журнале Nature исследование на животных моделях показывает, что можно создать соединение, которое поражает ту же самую цель, что и психоделические препараты — рецепторы серотонина 5-HT2A на поверхности определенных нейронов — но не вызывает таких же психоделических эффектов при введении. к мышам. Новое соединение вызывает такое же антидепрессивное действие, которое исследователи давно наблюдали у мышей, получавших препараты СИОЗС в течение последних двух десятилетий, с двумя отличиями: антидепрессивное действие нового соединения было немедленным и длительным после всего лишь одного приема. доза.

Мы были очень удивлены, что это соединение обладало какой-либо антидепрессивной активностью, подобной кетамину и псилоцибину, быстродействующим психоделическим антидепрессантам. По сути, мы проводили химический эксперимент, чтобы посмотреть, сможем ли мы создать соединение для активации 5-HT2A. Как только мы этого добились, мы решили провести эксперименты на мышах».

Брайан Л. Рот, доктор медицинских наук, соавтор, заслуженный профессор фармакологии имени Майкла Хукера в Медицинской школе Университета Северной Каролины и директор программы NIMH по скринингу психоактивных веществ

Соединение запатентовано Йельским университетом, UNC-Chapel Hill и UCSF и лицензировано Onsero, компанией, созданной для тонкой настройки экспериментальных соединений, прежде чем их можно будет дополнительно протестировать в клинических испытаниях.

«Мы не знаем, увидим ли мы такие же эффекты у людей», — сказал Рот. «Но мы надеемся выяснить это. Создание однодозовой терапии длительного действия для помощи людям с резистентной к лечению депрессией и другими состояниями изменит правила игры».

Дело о психоделиках

Когда кто-то ест волшебный гриб, активный ингредиент псцилоцин, полученный из псилоцибина, прочно связывается с рецепторами серотонина 5-HT2A на поверхности нейронов. Рецептор длительное время активируется, запуская каскад химических сигналов внутри клеток. Затем эти клетки взаимодействуют с другими клетками по всему мозгу, отправляя человека в долгое странное галлюциногенное путешествие на несколько часов. Для тех, кто устойчив к лечению, психоделические препараты могут немедленно облегчить депрессию, и эффект сохраняется в течение многих месяцев.

Кетамин, используемый в медицине в качестве анестетика, также стал средством против тяжелой депрессии. В 2019 году FDA одобрило рецептурную версию кетамина под названием эскетамин (Spravato), вводимую через назальный спрей. Использование этого препарата требует наблюдения медицинского работника и стоит дорого. Аяхуаска — настой, в состав которого входят два психоактивных растения, — также демонстрирует антидепрессивное действие в неконтролируемых клинических исследованиях. Он запрещен в США, как и один из его активных ингредиентов – N,N-диметилтриптамин, также известный как ДМТ.

Рот сказал, что будет сложно расширить масштабы применения этих препаратов, чтобы помочь миллионам нуждающихся, поскольку эти и другие препараты могут, мягко говоря, резко изменить химический состав мозга и, подобно ЛСД, несут в себе риски. Индивидуальный опыт может быть мучительным, несмотря на то, что, выходя с другой стороны, он чувствует себя «излеченным» от депрессии, сильной тревоги или зависимости.

Класс антидепрессантов, называемых селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), косвенно модулирует передачу сигналов серотонина, а не так, как это делают психоделические препараты. СИОЗС также повышают уровень серотонина в клетках по всему телу, что, вероятно, является одной из причин, почему эти препараты могут вызывать широкий спектр неприятных побочных эффектов. Хотя СИОЗС приводят к немедленному повышению уровня серотонина в головном мозге, люди, принимающие эти препараты, обычно не сообщают об ощущении действия антидепрессанта до нескольких недель спустя.

«Итак, происходит нечто большее, чем просто повышение уровня серотонина для лечения депрессии», — сказал Рот, который провел два десятилетия, посещая психиатрических пациентов. «СИОЗС вызывают изменения в мозге, которые приводят к антидепрессивному действию. Мы точно не знаем, что происходит. Но я знаю многих людей, жизнь которых изменилась с помощью СИОЗС и психотерапии ».

Идея, таким образом, проста: что, если бы ученые могли создать соединение, которое избирательно воздействует на рецептор 5-HT2A, но активирует его таким образом, что изменяет химию мозга для лечения депрессии, оставляя триповый путь в покое, избегая при этом побочных эффектов, связанных с СИОЗС. .

Полный проект занял семь лет, начиная с того, что лаборатория Рота решила сложную химическую структуру рецепторов серотонина, в том числе то, как они выглядят, когда с ними тесно связано психоделическое соединение. Это само по себе заняло годы и финансировалось за счет грантов Национальных институтов здравоохранения.

В 2020 году Агентство перспективных оборонных исследовательских проектов (DARPA) при Министерстве обороны выделило Роту и его коллегам 26,9 миллиона долларов на создание новых лекарств, которые эффективно и быстро лечат депрессию, тревогу и злоупотребление психоактивными веществами без серьезных побочных эффектов. Рот обеспечил этот проект с высоким риском и высокой прибылью благодаря знаниям, опыту и сотрудничеству своей лаборатории UNC с экспертами в этой области, в том числе со старшими авторами статьи в Nature Брайаном Шойхетом, доктором философии, в Калифорнийском университете в Сан-Франциско и другими в Герцога, Медицинской школы Икана на горе Синай и Стэнфорда.

Годы совместной науки

Эксперт в области комбинаторной химии Джонатан Эллман, доктор философии, профессор химии Юджина Хиггинса и профессор фармакологии Йельского университета, соавтор Даниэль Конфер, доктор философии, ныне старший научный сотрудник AstraZeneca, возглавил работу по разработке последовательности реакций, которые, с различными исходными материалами, теоретически может привести к созданию миллиардов новых соединений с немного отличающейся химической структурой. В этом исследовании Эллман и Конфер сосредоточились на химических реакциях синтеза тетрагидропиридинов, или ТГП, которые встречаются в природе и являются основными строительными блоками многих соединений, включая лекарства.

Затем Шойхет и соавтор UCSF Анат Левит, доктор философии, и соавтор Джон Ирвин, доктор философии, использовали вычислительное моделирование, чтобы сосредоточиться на конкретных виртуальных соединениях на основе THP, которые, скорее всего, связываются с 5-HT2A только определенным образом на определенных нейронах. , мало чем отличаясь от того, как псилоцибин связывается с этими рецепторами, но достаточно по-другому, чтобы потенциально избежать драматического психоделического эффекта.

«Для нас проект начался как возможность расширить новые виртуальные библиотеки с помощью 75 миллионов навороченных молекул из лаборатории Эллмана», — сказал Шойхет. «Только когда мы начали видеть необычную передачу сигналов от новых соединений и их удивительную проницаемость в мозг, мы, как команда, начали думать, что эти соединения могут иметь интересные эффекты в естественных условиях ».

Затем лаборатория Рота UNC под руководством соавтора Куглае Кима, доктора философии, выбрала и протестировала несколько реальных соединений, чтобы увидеть, как они связываются с рецепторами серотонина в клеточных культурах. Эта часть тоже заняла годы. Рецепторы представляют собой сложные и тонкие пучки идеально расположенных белков. Чтобы иметь возможность наблюдать влияние соединения на них, является трудоемким процессом, включающим различные экспериментальные методы, включая рентгеновскую кристаллографию.

С каждым экспериментом Рот и коллеги из Университета Северной Каролины узнавали все больше нюансов о взаимосвязи соединения с 5-HT2A. Затем команда Шойхета использовала эти знания для настройки своей вычислительной химической конструкции, чтобы создать еще одно виртуальное соединение, которое лаборатория Рота создала в реальном мире.

В результате этого повторяющегося процесса было получено несколько многообещающих соединений, которые лаборатория Рота могла протестировать на мышиной модели, по сути, чтобы увидеть, связываются ли соединения с 5-HT2A в организме животного, как это было в лабораторной чашке.

«То, что мы увидели, было совершенно неожиданным, — сказал Рот. «Соединение не только связывало серотониновый рецептор 5-HT2A, как мы думали, но и оказывало такое же антидепрессивное действие, как и кетамин, но не такое же галлюциногенное действие».

Хотя исследователи не могут точно знать, были ли у мышей депрессия или галлюцинации, они могут изучить действие лекарств — биологический эффект у мышей, а затем наблюдать за их поведением. В течение десятилетий исследователи использовали стандартные тесты — тест принудительного плавания, тесты подвешивания за хвост, новое подавленное кормление — при тестировании действия соединений. Точно так же исследователи использовали стандартные мышиные модели действия психоактивных веществ, которые были подтверждены десятилетиями. Мыши ведут себя определенным образом, когда им дают галлюциногенный препарат, примерно так же, как люди ведут себя определенным образом, когда спотыкаются.

Когда лаборатория Университета Дьюка доктора философии Уильяма Ветселя дала мышам новое соединение, исследовательская группа наблюдала такое же действие антидепрессанта без такого же психоактивного действия.

«Для нас было более чем примечательно то, что это соединение было эффективным на всех моделях мышей после однократной дозы, и эффект был длительным, как и у псилоцибина», — сказал Рот. «Нам повезло. И мы знаем, что еще не закончили».

Еще предстоит определить, действительно ли этот препарат или другие подобные ему препараты могут обеспечить длительный антидепрессивный эффект от одной дозы для людей с резистентной к лечению депрессией, тяжелой тревогой и другими состояниями. Но это исследование показывает, что это возможно.