В недавнем исследовании, опубликованном в Журнале клинической медицины , исследователи рассмотрели патофизиологию кишечника при тяжелом остром респираторном синдроме, вызванном коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).

Фон

Хотя коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) является в первую очередь респираторным заболеванием, она также вызывает симптомы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в разной степени у пациентов, включая, среди прочего, диарею, тошноту, дискомфорт в животе и рвоту. Заболевания ЖКТ считаются прямым следствием инфекции SARS-CoV-2, поскольку вирусная РНК обнаруживается в фекалиях многих пациентов.

Однако механизмы, лежащие в основе диареи при COVID-19, плохо известны. В настоящем исследовании исследователи оценили, является ли кишечник альтернативным входом для SARS-CoV-2 и, следовательно, ответственным за желудочно-кишечные расстройства.

Доказательства кишечной инфекции SARS-CoV-2

Энтероциты тонкого кишечника экспрессируют самые высокие уровни ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) у людей и коэкспрессируют трансмембранную протеазу, серин 2 ( TMPRSS2 ). Однако в одном исследовании не наблюдалось никакой корреляции между экспрессией ACE2 и инфекционностью клеток кишечных органоидов. В другом исследовании наблюдались инфицированные SARS-CoV-2 клетки в кишечных органоидах независимо от поверхностной экспрессии ACE2, что предполагает альтернативный механизм проникновения или снижение регуляции ACE2 после заражения.

Тем не менее, эксперименты по нокауту ACE2 (KO) с кишечными органоидами показали, что ACE2 является обязательным рецептором для проникновения вируса. Сообщается, что инфекция SARS-CoV-2 клеток кишечника человека приводит к врожденному ответу, опосредованному интерфероном III типа (IFN). Интересно, что исследователи в ходе исследования наблюдали профили экспрессии провоспалительных и IFN-стимулированных генов (ISG) в инфицированных и наблюдательных клетках кишечных органоидов.

Репликация SARS-CoV-2 была менее эффективной в тканях кишечника человека ex vivo с сильным врожденным ответом, индуцирующим интерфероны I и III типов. Это контрастирует с наблюдениями в тканях легких ex vivo , где вирус реплицируется более эффективно, но вызывает ослабленные ответы IFN. Вирусная РНК постоянно обнаруживается в стуле пациентов с COVID-19. Вирусная нагрузка в фекалиях достигала 10 7 копий /г, что свидетельствует о том, что ответы IFN не нарушали кишечную инфекцию.

Gummiology, жевательный витамин D3 для взрослых, без желатина, со вкусом персика и вишни, 100 вегетарианских жевательных таблеток

Кроме того, вирусная РНК обнаружена и в неочищенных сточных водах. В исследовании, в котором пациенты с COVID-19 проявляли симптомы желудочно-кишечного тракта и проходили эндоскопическое обследование, вирусная РНК была обнаружена в образцах желудка, двенадцатиперстной кишки и прямой кишки у пациентов с тяжелым заболеванием. Напротив, вирусная РНК была обнаружена только в двенадцатиперстной кишке у нетяжелых пациентов.

Доказательства повреждения кишечного барьера, вызванного инфекцией SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 вызывает цитопатические эффекты в легких, запуская апоптоз в эпителиальных клетках. Следовательно, SARS-CoV-2 может вызывать гибель клеток, что приводит к изменениям в плотных контактах, слизистом слое или нарушению целостности эпителиального монослоя. Нарушение барьерных слоев кишечника приводит к негерметичности кишечника, а именно к повышенной проницаемости кишечника, что позволяет комменсалам и другим патогенным бактериям перемещаться в собственную пластинку и впоследствии попадать в большой круг кровообращения.

В одном исследовании сообщалось, что гибель клеток кишечных органоидов после заражения SARS-CoV-2 не была обширной. Напротив, исследования in vitro с органоидами, происходящими из кишечника, выявили наблюдаемую дезинтеграцию органоидов, связанную с маркерами апоптоза. Жизнеспособные частицы SARS-CoV-2 должны достичь просвета кишечника в виде инфекционных вирионов, чтобы иметь возможность размножаться в желудочно-кишечном тракте.

В отличие от энтеровирусов, вирусы с оболочкой могут быть уничтожены путем воздействия желудочного сока и слоя слизи в желудочно-кишечном тракте. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что SARS-CoV-2 остается стабильным в широком диапазоне pH, но теряет инфекционность в желудочном соке при pH 1,5–3,5. Более того, в просвете толстой кишки наблюдалась быстрая инактивация SARS-CoV-2 кишечным соком, что означает, что неактивные частицы SARS-CoV-2 достигают просвета кишечника. В качестве альтернативы, другие клетки, такие как лимфоциты или даже бактерии, могут переносить SARS-CoV-2 в кишечник.

В одном исследовании наблюдалась репликация SARS-CoV-2 in vitro в среде для роста бактерий. Флуоресцентное и электронно-микроскопическое исследования показали наличие частиц SARS-CoV-2 внутри бактерий. Несмотря на избыточную экспрессию ACE2 в кишечнике человека и инфицирование энтероцитов SARS-CoV-2 in vitro , здоровый кишечник человека может быть непроницаемым для проникновения вируса из-за противовирусных реакций, жидкостей ЖКТ и множества защитных слоев кишечного барьера.

Тем не менее, есть доказательства кишечной инфекции SARS-CoV-2, предполагающие, что при некоторых условиях кишечник может стать восприимчивым к инфекции. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы всесторонне определить условия инфицирования энтероцитов человека SARS-CoV-2 in vivo . Хотя вирусная РНК была обнаружена в стуле пациентов, текущие данные об выделении инфекционных вирусных частиц из фекалий противоречивы.

Заключительные замечания

Многие нерешенные вопросы, касающиеся взаимодействия между SARS-CoV-2 и кишечником человека, все еще остаются нерешенными. Например, еще предстоит установить, происходит ли активная репликация SARS-CoV-2 в кишечнике. Кроме того, определенные условия могут сделать кишечник восприимчивым к репликации SARS-CoV-2, хотя основные механизмы остаются плохо изученными.

Более того, остается неясным, являются ли желудочно-кишечные симптомы, в частности диарея, прямым следствием инфекции SARS-CoV-2 желудочно-кишечного тракта или локальной/системной иммунной активации. Текущие данные умеренно поддерживают представление о желудочно-кишечном тракте как об альтернативном портале для распространения SARS-CoV-2. В совокупности требуется лучшее и более полное понимание последствий COVID-19 для желудочно-кишечного тракта для улучшения лечения заболеваний и разработки инновационных методов лечения.