Генетическая изменчивость, влияющая на гены развития, ранее не связанные с развитием уретры, может способствовать врожденному заболеванию, которое является наиболее распространенной причиной почечной недостаточности у молодых мужчин, предполагает исследование, опубликованное сегодня в eLife.

Открытие может помочь ученым лучше понять, что вызывает редкое состояние, называемое клапанами задней уретры (PUV), которое поражает 1 из 4000 мужчин и приводит к закупорке уретры и накоплению мочи в мочевом пузыре, что может затем повредить почки. Примерно у трети людей с этим заболеванием развивается почечная недостаточность в возрасте до 30 лет. Пораженные люди часто подвергаются хирургическому вмешательству для устранения закупорки, но у большинства сохраняются проблемы с мочевыводящими путями даже после операции. Таким образом, требуется новое понимание причины состояния, чтобы лучше понять, как мочевыводящие пути развиваются в норме и при болезни, и потенциально информировать о новых подходах к лечению в будущем.

«PUV не следует менделевскому типу наследования, когда каждый родитель вносит один из двух возможных аллелей признака, и ученые не определили причину единственного гена», — объясняет ведущий автор доктор Мелани Чан, которая провела исследование в рамках клинического исследования. Научный сотрудник отделения почечной медицины UCL, Лондон, Великобритания. «Это говорит о том, что генетическая основа этого состояния более сложна».

Чтобы определить генетические причины, Чан и его коллеги проанализировали геномы 132 неродственных мужчин с PUV и 23 727 человек без этого заболевания, которые были завербованы в британском проекте «100 000 геномов». Среди них были люди с разнообразным генетическим происхождением, в том числе выходцы из Южной Азии, Африки и Европы. Они обнаружили два генетических варианта, связанных с риском PUV. Один был обычным генетическим вариантом, расположенным на хромосоме 12q24.21, а другой был редким генетическим вариантом на хромосоме 6p21.1. Они подтвердили связь между этими двумя генетическими различиями и заболеванием в отдельной группе лиц европейского происхождения, которая включала 395 мужчин с PUV и 4152 человека без заболевания.

Затем команда сопоставила вариацию 12q24.21 с геном TBX5, который способствует включению или выключению других генов. Они также сопоставили вариант 6p21.1 с геном PTK7 , который играет важную роль в развитии клеток. Когда они изучили клетки развивающихся человеческих эмбрионов, они обнаружили, что белки, кодируемые генами, активны в развивающихся мочевыводящих путях. Это открытие предполагает, что изменения в этих белках могут мешать нормальному развитию уретры.

Наконец, они показали, что структурные изменения в хромосомах, включая перевернутые участки ДНК или другие изменения, которые изменяют регуляцию экспрессии генов , также были связаны с PUV.

Наше исследование является первым, в котором выявлены редкие и распространенные генетические вариации, тесно связанные с PUV, а также структурные вариации хромосом, которые могут способствовать заболеванию. Это дает новое представление о том, что вызывает это плохо изученное расстройство».

Доктор Мелани Чан, ведущий автор

Авторы добавляют, что небольшое количество людей, включенных в этот генетический анализ, снижает его статистическую мощность для обнаружения очень редких генетических вариаций, связанных с PUV. Кроме того, они говорят, что необходимы дополнительные исследования, чтобы проверить, как именно эти генетические изменения вызывают PUV.

Но старший автор профессор Дэниел Гейл, заведующий кафедрой нефрологии Святого Петра в отделении почечной медицины UCL, говорит, что исследование демонстрирует важность включения людей с разным генетическим фоном в полногеномные исследования редких состояний. Он отметил, что слишком часто генетические исследования могут включать только европейские популяции, что снижает вероятность выявления генетических вариантов, которые могут быть важны для других групп.

«Увеличение разнообразия в генетических исследованиях полезно как с научной, так и с этической точки зрения», — говорит профессор Гейл. «Это увеличивает возможности исследований по поиску и проверке редких генетических вариантов и позволяет обнаруживать генетические варианты, непропорционально поражающие лиц азиатского, африканского или другого неевропейского происхождения. Это также помогает гарантировать, что люди во всем мире получают более равноправную пользу от лечения. достижения, основанные на генетических открытиях».