Ученые показали, как опухолевые клетки избегают иммунотерапии, создавая уникальные временные структуры «клетка в клетке», где внутренние клетки остаются нетронутыми и могут вернуться в отдельные опухолевые клетки.

Эти результаты, опубликованные сегодня в eLife , представляют собой новую теорию о том, как опухолевые клетки избегают разрушения иммунной системой. Они также могут помочь в разработке методов лечения, сочетающих иммунотерапию с временным ингибированием соответствующих сигнальных путей в опухолевых клетках.

«Иммунотерапия рака использует иммунную систему организма для борьбы с раком. Несмотря на ее выдающийся успех, у большинства пациентов, получающих иммунотерапию, опухоли лишь временно уменьшаются в размерах, прежде чем вернуться, и эти рецидивирующие опухоли, вероятно, будут устойчивы к иммунотерапевтическому лечению», — говорит первый автор Амит Гутвиллиг, который был аспирантом в лаборатории Карми Тель-Авивского университета, Израиль, во время проведения исследования, а сейчас является старшим научным сотрудником Nucleai, Тель-Авив.

California Gold Nutrition, Органическая спирулина, 500 мг, 720 таблеток

Чтобы определить, как опухоли рецидивируют после иммунотерапии, Карми и его команда начали со сравнения генетических последовательностей полных геномов в первичных и рецидивирующих опухолях у одного и того же пациента. Их анализ показал, что рецидив опухоли не меняется резко после иммунотерапии.

Затем команда изучила этот процесс при раке молочной железы и меланоме , используя модели мышей, у которых рецидивировали опухоли, устойчивые к иммунотерапии. Они вводили мышам клетки из обработанных опухолей и позволяли этим клеткам достигать осязаемых размеров. Команда обнаружила, что клетки были в равной степени восприимчивы к тому же подходу иммунотерапии, что и исходная опухоль, хотя рецидивы у них возникали раньше.

Чтобы лучше охарактеризовать опухолевые клетки, которые выжили у мышей после иммунотерапии, исследователи выделили и изучили живые опухолевые клетки. Они обнаружили, что большинство клеток реагировало на присутствие Т-клеток — типа иммунных клеток, нацеленных на чужеродные частицы — путем организации временных образований. Они состоят из скоплений нескольких ядер опухолевых клеток, окруженных единой многослойной мембраной и сетью кортикальных актиновых филаментов. Внутренняя ячейка образования была плотной и как бы уплотнялась внутри другой ячейки.

Чтобы показать, что этот результат не был связан с изоляцией клеток меланомы, команда также проанализировала опухоли с флуоресцентно меченными клеточными ядрами и мембранами. Они обнаружили, что образование клетки в клетке было более распространенным в опухолях, обработанных иммунотерапией, особенно в местах, связанных с гибелью опухолевых клеток. Дальнейший анализ показал, что примерно половина опухолевых клеток, выживших после иммунотерапии, располагалась по типу «клетка в клетке». Со временем эти клетки вернулись в одноклеточное состояние со структурными особенностями, сходными с родительской клеточной линией.

Затем команда проверила, происходит ли это явление при раке человека. Для этого они инкубировали линии опухолевых клеток с предварительно активированными Т-клетками от здоровых доноров. Они обнаружили, что подавляющее большинство опухолевых клеток молочной железы, толстой кишки и меланомы, которые пережили уничтожение Т-клеток, организованы в структуру «клетка в клетке». Трехдневное наблюдение за Т-клетками, взаимодействующими с опухолевыми клетками, показало, что эти структуры были динамичными, при этом отдельные опухолевые клетки постоянно формировались и диссеминировали из структуры.

Наконец, они проверили клиническую значимость этого открытия, проанализировав раковые ткани из нескольких органов четырех пациентов с меланомой 4 стадии. Этим пациентам проводили хирургическое удаление первичных и метастатических лимфатических узлов, то есть лимфатических узлов, распространившихся из первичной опухоли. Исследователи обнаружили, что у всех четырех пациентов образование клеток в клетках было очень обильным в Т-клеточной зоне дренирующих лимфатических узлов, но не в первичных опухолях. Кроме того, у пациента с нелеченой рецидивирующей меланомой большинство клеток в первичной опухоли были одиночными клетками, тогда как в рецидивных опухолях было много образований клетка в клетке.

Этот ранее неизвестный механизм резистентности опухоли выдвигает на первый план текущие ограничения иммунотерапии. За последнее десятилетие во многих клинических исследованиях использовалась иммунотерапия с последующей химиотерапией. Но наши результаты показывают, что одновременно с иммунотерапией должно происходить временное ингибирование соответствующих сигнальных путей, чтобы опухоль не стала устойчивой к последующим методам лечения».

Ярон Карми, старший автор, главный исследователь, отделение патологии, Медицинская школа им. Саклера, Тель-Авивский университет